[其他]一种制备1,2-双-(4-取代酰氧甲基3,5-二氧代哌嗪)乙烷的方法

说明书

一种制备１，２－双－（４－取代酰氧甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷的方法，是由１，２－双（３，５－二氧代哌嗪）乙烷，在二甲基甲酰胺存在下与甲醛水溶液，缩合制得关键中间体１，２－双（４－羟甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷（Ｖ）。再由Ｖ与相应的羧酸，相应羧酸的酰氯，相应酸酐在各自的缩合条件下，进行反应，获得一类１，２－双－（４－取代酰氧甲基－３，５－二氧代哌嗪）乙烷，此类化合物经动物实验证明，具有较强的抗肿瘤活性，且有毒性低，化合物本身稳定性好的特点。

本发明属于新有机化合物的制备方法。

本发明是一种制备1，2-双（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，该类化合物尚未见国内外文献报导。目前，用作抗癌药物的双-二氧代哌嗪类化合物有报导的为如下表示的结构式：

Ⅰ.R＝H R₁＝H乙亚胺

Ⅱ.R＝CH₃ R₁＝H丙亚胺

Ⅲ.R＝H R₁＝CH₂乙双吗啉

Ⅳ.R＝CH₃ R₁＝CH₂丙双吗啉

其中乙亚胺是由乙二胺四乙酸经甲酰胺加热回流后制得，丙亚胺由丙二胺四乙酸经甲酸胺加热回流而制得。

临床上乙亚胺对肿瘤未发现疗效，而丙亚胺英国用作治疗白血病。乙亚胺、丙亚胺自1969年发现至今，在临床上它们的肿瘤活性未取得满意的结果。

国内任去峰等采用乙亚胺悬浮于二甲基甲酰胺（DMF）、无水乙醇、吗啉加热近沸，加入甲醛水溶液回流至乙亚胺全部溶解呈清，放置即有结晶析出，合成了乙双吗啉及用丙亚胺、无水乙醇、吗啉加热到回流，分批加入甲醛水溶液，使固体全部溶解，热过滤，放置，析出结晶，获得丙双吗啉，其抗癌活性较乙亚胺、丙亚胺有所提高，乙双吗啉经临床试用，证实对银屑病，葡萄膜炎具有较好疗效，目前在临床上已广泛使用，对恶心肿瘤，放疗增敏具有一定疗效，目前仍在进一步观察，但它们尚存在一定缺点，主要是性质不稳定，在水及乙醇等极性溶剂中较易分解。为此设计出性质稳定，并具有更强的抗癌活性的新化合物。本发明目的是制备1，2-双（4取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷结构式如下，此类化合物经药理试验证实，对多种动物肿瘤有效，较乙双吗啉、丙双吗啉活性更强（表1）、（表2），毒性低（表3）。性质更稳定，1，2-双（4-异丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪），乙烷在人工胃液（pH1.2）中，经2小时后，可测出1，2-双（4-异丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷为98%，而丙双吗啉在同样条件下仅有2%丙双吗啉。

制备1，2-双（4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪）乙烷的方法，用如下反应式表示：

其中R为烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂环基及杂环基。

关键中间体1，2-双（4-羟甲基3，5-二氧代哌嗪）乙烷V，可由1，2-双（3，5-二氧代哌嗪）乙烷在二甲基甲酰胺（DMF）溶液中与至少二倍克分子量比的甲醛溶液在120-140℃加热，缩合制得，经二氧六环重结晶获得纯品。

ⅰ，关键中间体V可与至少二倍克分子量比以上的相应的羧酸，在缩合剂二环己基碳二亚胺（DCCl）或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下，在温度0-30℃，反应时间为6-24小时之间，反应溶剂可用二氯甲烷、乙腈及它们各种比例的混合溶剂，搅拌下缩合，缩合物通常采用先滤去缩合剂，滤液减压除去溶剂得残物，重结晶或硅胶层析分离获得（实例9-11）。

ⅱ，关键中间体V可与至少二倍克分子量比以上的相应酸的酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，反应溶剂可用二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它们的混合液，反应温度可在0-30℃，反应时间可为4-24小时之间，搅拌缩合，缩合物可减压除去溶剂，残物用溶剂重结晶或用溶剂提取，稀酸、水洗涤、干燥、除去溶剂，残物硅胶层析，再则缩合物倾倒碎冰上，滤集固体，溶剂重结晶（实例3-8）。