[其他]4-烷氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-衍生物的制造方法

说明书

本发明涉及式Ⅰ的４－烷氧基－吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物及其药理学上可接受的盐之制备方法。式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃和Ｒ₄正如在说明书中已定义了的。所含式Ⅰ的化合物具有解除脉管痉挛的作用，它们对脑、心脏和末稍脉管病，均有疗效。本发明还涉及的４－烷氧基－吡啶并－［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物在治疗脉管病上的应用以及它们在药剂中的使用。

本发明所涉及的是通式（Ⅰ）所示新的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物或其在医药上可接受的盐的制备方法，

（Ⅰ）

其中，

R¹代表未取代的或已取代的芳族或芳香杂环，

R²代表腈基，羧基或具有至多6个碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁵所示的基团，其中R⁵可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或低级烷氧烷基，

R³代表不多于4个碳原子的直链、支链烷基，或者氨基，

R⁴代表含有至多4个碳原子的直链烷基或有支链的烷基，

该方法的特征在于，用已知方法使通试（Ⅲ）的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物进行氧-烷基化，

（Ⅲ）

其中R¹和R³的含义同上，R²′表示腈基、或者不多于6个碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁵所示的基团，其中R⁵的定义同上。

用作原料的通式（Ⅲ）所示的化合物可选用下列方法之一来制备：

a）使一般式Ⅳ所示的二氢吡啶在有碱存在下与S-三嗪进行反应，

（Ⅳ）

式Ⅳ中的R¹、R²′及R³、R⁵含义同上;

b）通过加热使一般式Ⅴ所示的化合物在一种极性溶剂中与6-氨基-4-羟基嘧啶进行缩合，

（Ⅴ）

式Ⅴ中，R¹和R²′的含义如上所述，R³′是一具有至多4个碳原子的直链烷基或有支链的烷基。

使其中R²代表适合于酯分解的烷氧羰基的一般式Ⅰ所示化合物，以本身已知的方法最好在酸性介质中进行水解来制备出其中R²代表一个羧基的一般式Ⅰ所示化合物。

一般式Ⅳ（参见例如Liebig′s Ann.Chem.1977，第1895页或者Arzneim.Forsch 31（11），＊（1981），第1173页）和一般式Ⅴ（参见例如Arch.Pharm.137（1984），第709页）所代表的那些化合物是在文献上已知的，或者可用相似方法来制备的。

为了进行反应a），将二氢吡啶衍生物在一种惰性有机溶剂中，在有强碱例如溶于一种惰性有机溶剂中的碱金属醇盐或氢化钠的存在下，与S-三嗪一起加热到50～160℃的温度，特别是100～150℃的温度。在该反应中，适合于作溶剂的主要是极性溶剂，如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。

在该反应中，除了生成作为主产物被分离出来的一般式Ⅲ所示化合物之外，还生成专利申请P3327650中所述的化合物，该化合物通过色谱法来分离。

反应b）是在酸性介质中，特别是在煮沸的醋酸中同时加热两种组分来进行的。