[其他]抗抑郁药诺米芬辛中间体硝基苯乙酮盐酸盐的合成

说明书

本发明是一条新的，便于工业生产的抗抑郁药诺米芬辛中间体ｗ－［Ｎ－（２－硝基苄）－甲氨基］－苯乙酮盐酸盐的合成方法，它是采用邻硝基本甲醛为原料先与甲胺反应得相应的Ｓｈｉｒｒ碱，再用钾硼氢选择还原－ＣＨ＝Ｎ－键得Ｎ－（２－硝基苄）－甲胺盐酸盐，然后与溴和苯乙酮制得的溴代苯乙酮反应液在水中缩合而制得。本法收率高，成本低，操作简便。

抗抑郁药8-氨基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-苯基异喹啉马来酸盐（诺米芬辛）中间体硝基苯乙酮盐酸盐的合成方法

本发明所属技术领域为硝基苯乙酮（全称ω-〔N-（2-硝基苄）-甲胺基〕-苯乙酮）盐酸盐（1）的合成。

原有报道合成方法〔（1）Brit.1，164，192;（2）KOnald：J.Pharm.Sci.50，866（1961）〕是邻硝基溴（氯）苄与甲胺醇溶液反应得到N-（2-硝基苄）-甲胺（简称甲胺物（Ⅱ））及副产物第三胺（Ⅲ）。然后在无水条件下，2克分子（Ⅱ）与1克分子的溴代苯乙酮缩合得（Ⅰ）和甲胺物溴氢酸盐（Ⅳ）。（反应方程式见后）

上述方法存有以下问题：

（1）甲胺化生成（Ⅱ）的同时生成副产物（Ⅲ），（Ⅱ）收率仅为26%，（Ⅲ）的存在使分离（Ⅱ）困难，操作复杂，并且需高真空蒸馏，得到的（Ⅱ）纯度低。

（2）甲胺物与溴代苯乙酮缩合需无水操作，得到的（Ⅳ）回收应用时需处理，损失大。

（3）缩合因产（Ⅳ）需2克分子甲胺物与1克分子溴代苯乙酮作用。

（4）邻硝基溴（氯）苄和溴代苯乙酮刺激性大，不适于大生产。

本发明目的是寻找一个新的、好的、可供大生产的合成方法。

本发明要点是采用邻硝基苯甲醛为原料与甲胺水溶液作用得相应的席夫碱（Shiff碱）然后用钾（钠）硼氢选择还原席夫碱的-CH＝N-键，而不还原其-NO〈`;;2`〉-，得甲胺物盐酸盐然后再与溴和苯乙酮在碱性水溶液中直接缩合得（1）。

反应方程如下：

本发明优点是：

（1）总收率高为63%，成本低，反应条件缓和，周期短，操作简便，污染小，利于工业生产。

（2）反应得到的甲胺物盐酸盐纯度高，分离容易，不需高真空蒸馏。

（3）缩合反应不需无水操作。

（4）用溴和苯乙酮反应液直接与甲胺物盐酸盐缩合，简化操作又解决分离溴代苯乙酮的刺激性同＊。

实施实例如下：

（1）席夫碱的制备

将邻硝基苯甲醛22.7克，苯90毫升加入250毫升的四口瓶中，冰冷却在0～15℃时加入甲胺水溶液〔25-28%（W/V）〕30毫升，加毕保温反应3小时。然后加热升温到35-40℃反应1-3小时。分出苯层，水层用苯提取，合并苯层，水洗，无水硫酸钠干燥，回收苯得席夫碱粗品23.5g。

（2）甲胺物盐酸盐的制备

将上述席夫碱粗品，甲醇225毫升加于500毫升四口瓶中，加热至30-55℃，分次加入钾硼氢9.6克，加毕升温至40-50℃反应3小时，然后回流10分钟。减压回收甲醇，加入5%氢氧化钠碱化，用氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥。回收氯仿，将残留物溶解，加入盐酸-无水乙醇成盐，成品重23.1克，收率76.2%，m·p180-183℃。

（3）硝基酮盐酸盐的制备

将苯乙酮14.5克，水15毫升，加入到250毫升的四口瓶中，稍热搅拌，滴加溴19.8克慢慢升温至55℃待溴色消失，冷却至室温以下加入100毫升甲苯，10%碳酸钠液100毫升。在搅拌下分次加入20.5克甲胺物盐酸盐，加毕升温25-35℃反应4小时，分出甲苯层，水洗，干燥，用盐酸-乙醇酸化成盐，得成品22.8克，收率86%，m·P·160-8℃（无水醇）