[发明专利]一种改进的制备恩他卡朋的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的制备恩他卡朋的方法。具有通式1结构的恩他卡朋是外周儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的潜在和特异性抑制剂。恩他卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用能够治疗帕金森病，有时也被称作震颤麻痹症。通过提高对肌肉的控制，恩他卡朋增强了左旋多巴/卡比多巴的效果。

本发明也涉及一种新颖的具有通式4结构的中间体化合物及其制备方法，其中R＝乙基。

背景技术

英国专利GB2200109和美国专利US4963590(1987，1990，Orion-Yhtymaeoy(FI))报道了由两个关键的中间体化合物制备通式(1)的恩他卡朋的方法，即式(5)的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺。如反应式1所示，式(5)化合物与式(3)化合物在哌啶乙酸盐和作为溶剂的无水乙醇(dry ethanoll)存在下缩合，得到式(1)的恩他卡朋。3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(6)与乙酸和硼酸反应制备式(5)的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。

反应式1

上述专利描述了制备式(1)恩他卡朋的方法，但是没有描述其立体化学和多晶型。

随后，美国专利US5135950(1992，Orion Orion-Yhtymaeoy(FI))描述了从混合物得到E-异构体和多晶型-A的制备方法，该混合物是用GB专利No.2200109报道的方法得到的。

根据实验记录(tour)，这个方法的主要缺点在于反应时间非常长，大约84-100小时，且该反应永远不能完成。

更进一步来说，如反应式1描述的由式(6)3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛制备得到的式(5)中间体不得不被反复地纯化，中间体的产率仅仅大约55％。因此，最终产物的产率也很低。

式(5)所示的关键原料3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是儿茶酚的一种衍生物，它在室温条件下存放短时间内就会由浅黄色变成黑色，从而导致终产物恩他卡朋的产率和质量因批次而变化，各批次间的产率和质量不一致。因此需要在特殊的条件下保存该化合物，例如温度低于15℃的暗室。

此外，由文献记载可以知道儿茶酚衍生物会被空气氧化变成醌类化合物，这导致了储存期间颜色的变化。

因此，倒数第二步中的中间体能够在室温中长时间地保持足够稳定的性质是极其重要的，以便于它能够储存并在需要的时候使用。我们的最终目标是提高终产物恩他卡朋的产率，而现有方法的产率大约是58％。

发明内容

因此，本发明的主要目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法。

本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)的恩他卡朋的方法，该方法使用式(2)3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛和式(4)产物，式(2)是邻甲氧基苯酚衍生物，式(4)也是邻甲氧基苯酚衍生物，它室温下稳定，存放两个月不会发现颜色变化，式中R为甲基或乙基。

本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，通过减少反应时间和反应完全而更加经济。

本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，该方法不使用式(5)化合物3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。

本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，该方法使用式(4)中间体化合物，其中R为甲基或乙基。