[发明专利]生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法

说明书

相关申请的相互参考

本申请要求2003年3月20日提交的美国临时申请No.60/456,465 的优先权。

发明领域

本发明涉及用于配制药物的2′-脱氧核苷及其3′-O-酰基前药(如 3′-O-L-氨酰基和3′，5′-O-L-二氨酰基前药)的生产方法，所述药物具体 地说是用于治疗和/或预防病毒感染(例如乙肝病毒感染)的药物。具体 地说，本发明涉及由稳定原料生产至少一种任选受保护的1-卤代-2- 脱氧核糖、β-L-胸苷、β-L-2′-脱氧尿苷、β-L-2′-脱氧胞苷、3′-O-L-缬 氨酰-2′-脱氧-β-L-胞苷和3′，5′-O-L-二缬氨酰-2′-脱氧-β-L-胞苷的方 法。

发明背景

HBV是仅次于烟草的第二大人类癌症病因。HBV诱发癌症的机 制尚不清楚，不过有人推测HBV可直接引发肿瘤生长，或通过慢性 炎症、肝硬化以及与感染相关的细胞再生间接引发肿瘤生长。

HBV达到了全世界流行的程度。在宿主不知道感染的2-6个月 潜伏期之后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损伤，引起腹痛、黄疸 和某些酶的血液水平升高。HBV可引起爆发性肝炎，这是该疾病快 速进展的、经常致命的形式，其中肝脏受到大面积破坏。

急性肝炎患者通常会痊愈。但是，某些患者血液中的病毒抗原 在长期或不确定的时期内持续高水平，引起慢性感染。慢性感染可 导致慢性迁延性肝炎。感染慢性迁延性HBV的患者在发展中国家最 常见。1991年年中，仅在亚洲就大约有2.25亿HBV慢性携带者， 而在全世界，几乎有3亿携带者。慢性迁延性肝炎可导致疲劳、肝 硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。

已经确定许多合成核苷具有抗HBV活性。称为3TC的BCH-189 (2′，3′-双脱氧-3′-硫杂胞苷)的(-)-对映体已被批准用于治疗乙型肝炎。 参见BioChem Pharma，Inc.提交的US 5,532,246以及EPA 0 494 119 A1。

阿德福韦(9-{2-(膦酰基甲氧基)乙基}腺嘌呤)，也称为PMEA或 ({2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基}甲基磷酸)，在美国也已经被批准 用于治疗HBV感染患者。参见例如美国专利No.5,641,763和 5,142，051。已经记录到HBV患者对阿德福韦治疗的抗性。

Liotta等的美国专利No.5,814,639和5,914,331要求保护的β-2- 羟甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(“FTC”)具有抗HBV 活性。参见Furman等，“The Anti-Hepatitis B Virus Activities， Cytotoxicities，and Anabolic Profiles of the(-)and(+)Enantiomers of cis- 5-Fluoro-1-{2-(Hydroxymethyl)-1，3-oxathiolane-5-yl}-Cytosine” Antimicrobial Agents and Chemotherapy，December 1992，2686-2692；和 Cheng等，Journal of Biological Chemistry，1992，267(20)，13938- 13942。

美国专利No.5,565,438、5,567,688和5,587,362(Chu等)公开了 2′-氟-5-甲基-β-L-呋喃阿糖基尿苷(L-FMAU)治疗HBV和EB病毒的 用途。

Yale University和The University of Georgia Research Foundation， Inc.在WO 92/18517中公开了L-FDDC(5-氟-3′-硫代-2′，3′-双脱氧胞苷) 治疗HBV的用途。

Emory University，UAB Research Foundation和the Centre National de la Recherche Scientifique(CNRS)提交的WO 96/40164公开了多种 用于治疗乙型肝炎的β-L-2′，3′-双脱氧核苷。