[发明专利]口服质子泵抑制剂前体药物的方法和组合物

说明书

发明背景

技术领域

本发明涉及包括质子泵抑制剂前体药物的口服剂型和方法，所述前体药物用作胃酸分泌抑制剂。

背景技术

以下专利中公开了旨在抑制胃酸分泌的苯并咪唑类衍生物，包括美国专利US 4,045,563、4,255,431、4,628,098、4,686,230、4,758,579、4,965,269、5,021,433、5,430,042和5,708,017。一般而言，认为苯并咪唑型胃酸分泌抑制剂通过以下方式发生作用，即重排形成亲硫物，然后亲硫物与胃H，K-ATP酶(涉及胃壁细胞中质子生成的最终步骤的酶)共价连接，从而抑制酶的活性。在本领域中一般将抑制胃H，K-ATP酶的化合物通称为“质子泵抑制剂”(PPI)。

已经发现一些可抑制胃H，K-ATP酶的苯并咪唑类化合物在人类医学领域中具有重大的药物用途，并以下述名称公知：兰索拉唑(LANSOPRAZOLE)(美国专利US 4,628,098)、奥美拉唑(OMEPRAZOLE)(美国专利US 4,255,431和5,693,818)、艾美拉唑(ESOMEPRAZOLE)(美国专利US 6,369,085)、泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)(美国专利US4,758,579)和雷贝拉唑(RABEPRAZOLE)(美国专利US 5,045,552)。一些由质子泵抑制剂、特别是由上述五种药物治疗的疾病包括消化性溃疡、胃灼热、反流性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，喉炎(alrynitis)和哮喘。

尽管质子泵抑制剂型药物在人类医学和兽医领域内取得了长足的进步，但其并非完全没有缺陷或不足。例如，认为较短的药物全身性半衰期限制了目前所达到的胃酸抑制程度。而且，较短的药物血浆半衰期似乎还会促使接受PPI治疗的患者的胃pH在一天内发生数次显著波动。另外，PPI是酸不稳定的(acidlabile)，大多数情况下药物必须包有肠溶衣，以防止药物吸收进入全身循环前遭到胃酸性环境的破坏。因此，任何可改进现用质子泵抑制剂的酸稳定性或血浆半衰期的贡献，均将是本领域的显著进步。

作为本发明的其他相关背景，申请人还明示了本领域公知的前体药物概念。一般而言，前体药物是药物本身的衍生物，其在服用后转化为生理活性物。转化可以是自发的，例如在生理环境中水解，或者也可以是酶催化的。从总体上专注于前体药物的众多科学文献中，引用以下实例：Design of Prodrugs(Bundgaard H.编辑)1985 Elsevier SciencePublishers B.V.(Biomedical Division)，第一章；Design ofProdrugs：Bioreversible derivatives for various functionalgroups and chemical entities(Hans Bundgaard)；Bundgaard等Int.J.of Pharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等Int.J.of Pharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化学文摘(Chem.Abstracts)93，137935y(Bundgaard等)；化学文摘95，138493f(Bundgaard等)；化学文摘95，138592n(Bundgaard等)；化学文摘110，57664p(Alminger等)；化学文摘115，64029s(Buur等)；化学文摘115，189582y(Hansen等)；化学文摘117，14347q(Bundgaard等)；化学文摘117，55790x(Jensen等)；以及化学文摘123，17593b(Thomsen等)。

Sih.等的出版物(Journal of Medicinal Chemistry，1991，第34卷，1049-1062页)叙述了作为质子泵抑制剂前体药物的苯并咪唑亚砜N-酰氧基烷基、N-烷氧基羰基、N-(氨基乙基)和N-烷氧基烷基衍生物。依据该文献，上述前体药物在固体状态和水溶液中均表现出改进的化学稳定性，但其活性仅与相应的具有一个自由咪唑N-H基的母体化合物相似或更低。该出版物没有提供关于上述前体药物抑制活性持续时间的数据和建议。