[发明专利]制备氟胞苷衍生物的方法

权利要求书

1.一种制备下式的N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法：

所述方法包括：

(a)将下式的5-氟胞嘧啶：

与第一甲硅烷基化试剂在酸催化剂存在下，在足以产生第一甲硅烷基化化合物的条件下混合；

(b)将第一甲硅烷基化化合物与下式的β-2，3-二保护的-5-脱氧呋喃糖苷：

在足以产生偶联产物的条件下混合；

(c)将偶联产物与第二甲硅烷基化试剂混合以制备第二甲硅烷基化产物；

(d)用下式的酰化试剂酰化第二甲硅烷基化产物：

X-C(＝O)-R²

制备酰化产物；和

(e)在足以产生式I的N4-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的条件下，选择性地除去共价连接的甲硅烷基部分和羟基保护基R³，

其中

X是酰基活化基团；

Y是离去基团；

R²是烷基，环烷基，芳烷基，芳基或烷氧基；并且

R³是羟基保护基。

2.权利要求1的方法，其中第一甲硅烷基化试剂是六甲基二硅氮烷。

3.权利要求2的方法，其中所述步骤(a)中使用的第一甲硅烷基化试剂的量相对于5-氟胞嘧啶的量在约0.60摩尔当量～约0.70摩尔当量范围内。

4.权利要求3的方法，其中所述步骤(a)中使用的第一甲硅烷基化试剂的量相对于5-氟胞嘧啶的量为约0.65摩尔当量。

5.权利要求1的方法，其中所述的偶联步骤(b)导致约2％或更少的α-端基异构体偶联产物的形成。

6.权利要求5的方法，其中所述的酸催化剂是三氟甲磺酸。

7.权利要求6的方法，其中所述的偶联步骤(b)中使用的酸催化剂的量相对于5-氟胞嘧啶的量在约0.35摩尔当量～约0.65摩尔当量的范围内。

8.权利要求1的方法，其中所述的制备偶联产物的步骤(b)的反应温度范围为约45℃～约55℃。

9.权利要求8的方法，其中所述的制备偶联产物的步骤(b)的反应温度为约50℃。

10.权利要求1的方法，其中所述步骤(c)的第二甲硅烷基化试剂是六甲基二硅氮烷。

11.权利要求10的方法，其中所述步骤(c)中使用的第二甲硅烷基化试剂的量相对于5-氟胞嘧啶的量为约0.35摩尔当量～约0.45摩尔当量。

12.权利要求1的方法，其中R³是乙酰基。

13.权利要求12的方法，其中所述的选择性除去羟基保护基的步骤(e)包括将第二甲硅烷基化产物与碱在足以产生式I的N4-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的条件下混合。

14.权利要求13的方法，其中碱是醇盐或者氢氧化物。

15.权利要求1的方法，其中式III的2，3-二保护的-5-脱氧呋喃糖苷是β-端基异构体。

16.下式的化合物：

其中

R¹是羟基保护基；

Z是三(烃基)甲硅烷基；并且

R²是烷基，环烷基，芳烷基，芳基或烷氧基。

17.权利要求16的化合物，其中R¹是乙酰基。

18.权利要求17的化合物，其中Z是三甲代甲硅烷基。

19.权利要求18的化合物，其中R²是烷氧基。

20.权利要求19的化合物，其中R²是戊氧基。