[发明专利]制备氟胞苷衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的方法。

N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物具有抗肿瘤活性。参见，例如，Japanese J.of Cancer Research，1990，81，188-195，该文献通过全文引用而结合在此。从5’-脱氧-5-氟胞苷制备这样的化合物的一种方法描述于日本专利申请Kokai No.153,696/1989中，该文件通过全文引用而结合在此。但是，由于方法的长度，该方法不可应用于大规模商业方法。

制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的一种常规商业方法包括作为中间体的5’-脱氧-5-氟-N⁴，2’，3’-三酰基胞苷的合成。参见，例如，1995年9月26日颁发的美国专利No.5,453,497，其通过全文引用而结合在此。该方法要求将2’-和3’-位的羟基选择性脱酰以制备最终的化合物。该方法连同一种备选方法(参见，例如，1995年12月19日颁布的美国专利No.5,476,932，其通过全文引用而结合在此)目前被用于在商业规模上制备所述的抗肿瘤试剂。但是，这些方法要求使用大量的致癌卤化溶剂(例如，二氯甲烷)和作为偶联催化剂的氯化锡(IV)。

锡废料污染环境并且要求专门的处理程序，从而增加了药物生产的总成本。此外，制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的常规商业制造方法要求分离中间产物，从而进一步增加了总的制造时间和成本。

日本专利Nos.60038395和60038396，其通过全文引用而结合在此，讨论了在乙酸/HF或三氟乙酸溶液中，通过胞苷和5’-脱氧胞苷的氟化对N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷制备方法的改进效果。但是，该方法要求大量的阮内镍(另一重金属)用于脱硫，以在环境方面是可行的，导致5’-脱氧胞苷的低产率。

Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)352(1964)，其通过全文引用而结合在此，讨论了一种在偶联步骤前酰化5-氟胞嘧啶，以试图通过使用较少的用于β-乙酰基呋喃糖苷的碱性偶联伴侣提供更有效的偶联过程的方法。不幸的是，所述偶联和酰化步骤顺序的转换形成了更多的α-端基异构体，这种化合物在反应条件下的稳定性低于β-端基异构体。

除了在一些常规的方法中使用重金属外，制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的常规商业方法还存在其它缺点。例如，一些常规方法在许多反应中使用相对大量的二氯甲烷作为溶剂。卤化溶剂，例如二氯甲烷，需要专门的处理，因而造成总的药物生产成本增加。此外，卤化溶剂比大多数非卤化溶剂对工人造成更大的健康危险。

常规方法的另一缺点在于，N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的总产率只有约62％。在总产率方面的任何显著改善将可能降低N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的总生产成本。

因此，需要一种不要求使用重金属基催化剂的制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的方法。还需要一种使用明显少量的卤化溶剂如二氯甲烷的制备N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的方法。另外，需要改善N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的总产率。

本发明的一个方面提供一种制备下式的N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的方法：

其中R²是烷基，环烷基，芳烷基，芳基或烷氧基。

在一个具体的实施方案中，所述方法包括：

(a)将下式的5-氟胞嘧啶：

与第一甲硅烷基化试剂在酸催化剂存在下，在足以产生第一甲硅烷基化化合物的条件下混合；

(b)将第一甲硅烷基化化合物与下式的β-2，3-二保护的-5-脱氧呋喃糖苷：

在足以生成偶联产物的条件下混合；

(c)将偶联产物与第二甲硅烷基化试剂混合，制备第二甲硅烷基化产物；

(d)用下式的酰化试剂：

X-C(＝O)-R²

酰化第二甲硅烷基化产物，制备酰化产物；和

(e)在足以生成式I的N⁴-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物的条件下选择性地除去共价连接的甲硅烷基部分和羟基保护基R³，

其中