[发明专利]改善神经保护和神经功能作用的丝素肽及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有神经保护和改善脑功能作用的丝素肽(silkpeptide)，及其制备方法。更具体而言，本发明涉及一种通过丝纤蛋白的水解制备优选具有神经保护活性且具有200～100,000重均分子量的丝蛋白的方法；一种包括丝素肽和药学上可接受的载体的用于预防或治疗脑疾病的的组合物；以及一种用于改善脑功能的组合物。

背景技术

在韩国排名最高的死亡原因的大脑卒中(或中风)指一种由脑中血管的破裂或阻塞引起的脑疾病，并导致一些脑组织失常。因为由工业化和医学科学的发展引起寿命的延长，由上述疾病引起的死亡率在上涨。中风可能在身体的任何部分发生，并相应地引起该部分的功能失调。医学上，将中风分成“缺血性发作”和“出血性卒中”，并且与高血压和动脉硬化更密切相关的前者表现出相对更高的复发率。

缺血性发作是由从颈(即颈动脉)周围的任何血管到脑中的任何血管的阻塞引起的。其结果，出现脑梗塞，且该区域的功能可能不会恢复成良好。所以，治疗中风中最重要的事情是预防脑缺血本身，连同预防如高血压、糖尿病和升高的血脂水平的危险因子。

目前用于神经保护的物质的例子为如神经节苷脂(ganglioside)和尼莫地平的兴奋性氨基酸拮抗剂，和如氯甲噻唑(clomethiazole)的GABA激动剂。硫酸镁和甘氨酸拮抗剂处于2期临床试验，并且正在进行关于吡拉西坦(piracetam)的大规模临床试验。然而，常规神经保护剂主要是针对作用于缺血发展中的每个阶段，所以仍然需要开发出作用于许多阶段，同时具有很少的副作用和药物并发症的复合剂。而且，可以稳定地预防缺血和防止缺血后神经细胞凋亡的功能性食品，已经被认为对于预防缺血性发作比药物本身更有效。

美国专利号6,245,757公开了黄体酮用于治疗由缺血引起的细胞损伤的用途。美国专利号6,380,193公开了一种包括聚(腺苷5′-二磷酸-核糖)聚合酶抑制剂的用于治疗中风的药物组合物。同样，美国专利号6,288,041公开了一种包括唾液酸衍生物的用于治疗中风的药物组合物。

帕金森氏病(PD)是一种可以引起运动和智力损伤的神经退化性疾病，并被James Parkinson在1817年首次报道。在美国，该疾病的发病率为约每100,000人有100～150人。目前患者的数量为约750,000～1,000,000，并且每年约有60,000新患者加入到该行列中。考虑到全球老年化社会的趋势，其发病率在韩国也会增加。在组织病理学上，PD引起黑质中多巴胺神经细胞的损耗，以及尾状核和豆状核中多巴胺的减少，继之以运动或智力的损伤，如震颤、运动过慢、强直和姿势障碍(disturbance of posture)。

已经使用能够补充脑中多巴胺的功能、或者能够预防或延迟神经细胞的破坏、或能够控制如抑郁的伴随症状的药物治疗帕金森氏病。这些药物的例子为美多巴(左旋多巴、L-多巴，多巴胺前体)、bromidine(多巴胺受体激动剂)、麦角乙脲(lisuride)、苯海索(抗乙酰胆碱药)和苯扎托品(cogentin)。在这些药物中，已知左旋多巴在通过补充脑中的多巴胺浓度治疗帕金森氏病上是最有效的。然而，当服用超过3～5年时，左旋多巴表现出副作用，如缩短的有效时间(逐渐减弱)，或运动控制功能的较大波动(时断时续现象)，和异常的运动症状(运动障碍)(Freed等人，N.Engl.J.Med.327：1549-55(1992))。

而且，还使用了用于帕金森氏病的外科治疗，且其例子为丘脑切开术、苍白球切开术、深部脑刺激术和神经细胞移植术。然而，有效性的持续时间与严重的副作用，如伴随手术的发音过弱、构音障碍、记忆力下降，在患者之间明显不同(Ondo等人，Neurology50：266-270(1998)；Shannon等人，Neurology 50：434-438(1998))。