[发明专利]雌性避孕的方法以及该用途的药盒

说明书

技术领域

本发明涉及一种有分娩能力的雌性哺乳动物避孕的新方法。更具体而言，本发明涉及这样一种方法，所述方法包括连续至少3个月里口服给予雌性动物雌激素和孕激素的组合物。

本发明还涉及一种包括多个口服剂量单位的药盒，所述的多个日服激素单位包含雌激素和孕激素。

背景技术

目前市场上有多种雌性用激素避孕药，可分成两大类。第一类为单相制剂。它们含有恒定量的雌激素和孕激素。较新的称为双相或三相制剂的制剂中含有变化水平的雌激素和孕激素；大多数情况下由相对恒定水平的雌激素及整个周期中逐步增加的孕激素组成。雌激素和孕激素的这种用药方式导致在包装的开始相对以雌激素制剂为主，沿包装的末端方向孕激素的活性逐渐增加。单相避孕药、双相避孕药及三相避孕药通常称为组合避孕药。

实际上所有的组合避孕药的共同之处在于，它们都是基于这样一种服用方法，该服用方法包括约7天的不用药间隔，由此可出现模拟自然月经的撤退出血。因此，21天的激素用药间隔与7天的不给予激素间隔交替进行。

作为一种上述组合避孕方法的替代方法，提出了所谓的序贯法。典型的序贯避孕法包括两个连续的阶段，即只给予雌激素而不给予孕激素的一个阶段和给予雌激素和孕激素的组合物的另一阶段。起初的序贯法如上述组合避孕药一样利用约7天的不用药间隔。最近提出的序贯法并不包括该不用药(或安慰剂)间隔，意味着在整个周期中都给予雌激素而只在部分周期中共同给予孕激素。WO 95/17895(Ehrlich等)描述了这样一种不间断的序贯法。

WO 99/12531描述了另一种避孕法，所述避孕法连续不间断地给予孕激素和至少一种雌激素。与上述组合避孕法及序贯避孕法相反，由于连续给予指示量的孕激素可引起闭经，因此不会出现有规律的月经。该所谓的连续组合法具有避免撤退出血的优点。另外，该方法可减少主观不适例如由于激素波动引起的症状，而且与熟知的组合服用法及序贯服用法相比具有较低的VTE风险。最后，还认为避免血清类固醇水平的长期波动可能对经前综合征的发生和乳腺癌的风险产生积极的影响。

WO 03/041719描述了一种避孕方法，包括在104天的一段时间里每日口服一次30μg乙炔基雌二醇、150mg左炔诺孕酮及50mg脱氢表雄酮的组合物。据报道该连续组合法的主要优点在于可预防撤退出血，减少出血/点状出血的间隔，减少主观不适例如由于激素波动引起的症状及降低静脉血栓栓塞的风险。

发明内容

如上所述，使用雌激素和孕激素的组合物的连续组合避孕法已知于WO 99/12531及WO 03/41719。本发明人出乎意料地发现可观察到显著减少的不定期出血和点状出血，前提是在这样一种连续组合法中：(a)在3-12个月期间以相对较高剂量给予雌激素17β-雌二醇(E2)，及(b)所述期间之后为4-12天的短期间，在此短期间不给予孕激素，以引起月经。

另外，还令人惊讶地发现延长使用相对高剂量的E2及孕激素的组合物可有效地抑制子宫内膜的增厚。该发现表明使用相对高剂量的E2的连续组合法可有利地用作避孕法。

非常出乎意料的是，即便使用高剂量的E2，本发明也未引起明显的子宫内膜增厚，因为E2与其它雌激素一样通常与子宫内膜刺激相联系。

具体实施方式

因此，本发明的一个方面涉及一种有分娩能力的雌性哺乳动物避孕的方法，所述方法由两个交替进行的阶段——维持阶段及排出阶段——组成，并包括至少两轮：

a.3-12个月的维持阶段，包括雌性连续口服含有如下物质的剂量单位：(i)选自17β-雌二醇、17β-雌二醇的酯及其组合物的雌激素，其量相当于每日口服2.2-5 mg 17β-雌二醇的剂量；及(ii)孕激素，其量相当于每日口服30-750μg左炔诺孕酮的剂量；及

b.4-12天的排出阶段，在此期间不给予孕激素。

根据本发明，含该雌激素和/或该孕激素的剂量单位至少每周口服给药一次，优选至少每3天一次，更优选至少每天一次及最优选每天一次。

17β-雌二醇的酯以与一定量的17β-雌二醇的每日口服剂量相当的量给药，是指以与每日口服给予与所述一定量的17β-雌二醇等摩尔的所述酯的量给药。就使用每日口服给予该雌激素的服用法而言，这指以与2.2-5 mg 17β-雌二醇等摩尔的量给予17β-雌二醇的酯。