[发明专利]直接压片配方和方法

说明书

本发明涉及片剂，尤其是通过将二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、新的药物配方(formulation)以及能被直接压制成片剂的包含DPP-IV抑制剂配方的新的压片粉末。本发明还涉及制备片剂的方法，该方法将活性成分与特定赋形剂混合成新的配方，然后将该配方直接压制成直接压片片剂。

在下文中描述了本发明主要涉及的优选的DPP-IV抑制剂化合物：

在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包括其活性代谢物和前体药物，如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。“代谢物”是当DPP-IV抑制剂被代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是可被代谢为DPP-IV抑制剂或者被代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。

DPP-IV抑制剂在本领域中是已知的。例如，在WO 98/19998、DE19616486 A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中各自一般性地和具体地公开了DPP-IV抑制剂。

在下列专利申请中描述了优选的DPP-IV抑制剂：WO 02053548，尤其是化合物1001至1293和实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278和2001至2159；WO 02066627，尤其是所述的实施例；WO 02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体列出的全部化合物以及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报告IC50的表中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是实施例1至13；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33和权利要求3至5的化合物；WO 0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选1至8的化合物；WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO 03/035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物；WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述的实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述的实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页的实施例7-1至7-7、第91至95页的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物、优选化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)和da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；和US 2003096857、WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE 102 56 264 A1，尤其是所描述的化合物如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选表B中所列的化合物，优选化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，如化合物I至LXIII或实施例I以及类似物1至140或实施例2以及类似物1至174或实施例3以及类似物1或实施例4至5或实施例6以及类似物1至5或实施例7以及类似物1-3或实施例8以及类似物1或实施例9或实施例10以及类似物1至531，更优选权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO 03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2至15的化合物；WO 03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO 03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 0238541；WO 0230890；于2001年2月16日提交的序号为09/788,173的美国申请(代理人档案LA50)，尤其是所述的实施例；WO99/38501，尤其是所述的实施例；WO99/46272，尤其是所述的实施例；和DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷(thiazolidide)、异亮氨酰基-噻唑烷、异亮氨酰基-吡咯烷以及异亮氨酰基-噻唑烷和异亮氨酰基-吡咯烷的fumar盐、WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选第9至13页所列的化合物，最优选实施例1至46的化合物，更优选实施例9的化合物；美国专利No.6,395,767，优选实施例1至109的化合物，最优选实施例60的化合物。