[发明专利]3,3-二取代四氢吡喃基环戊基酰胺趋化因子受体活性调节剂

说明书

发明背景

趋化因子是具有强力趋化活性的小型(70-120个氨基酸)促炎细胞因子家族。趋化因子是由多种细胞释放的吸引各种细胞如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞到炎症部位的趋化细胞因子(综述参见Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。这些分子最初通过四个保守半胱氨酸定义并基于第一半胱氨酸对的排列分为两个亚家族。在CXC-趋化因子家族中，该家族包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单个氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族中，该家族包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)，这两个残基是相邻的。

α-趋化因子如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞具有趋化性，而β-趋化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞活化趋化因子对巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞具有趋化性(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。

趋化因子由多种细胞类型分泌并与白细胞和其它细胞上存在的特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)结合(综述参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。这些趋化因子受体形成GPCRs的亚家族，其目前由15个已表征成员和许多孤儿受体构成。与混栖化学引诱物如C5a、fMLP、PAF和LTB4受体不同，趋化因子受体在白细胞亚群上更具选择性地被表达。因此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞亚群的机制。

与它们的同源配体结合时，趋化因子受体通过结合的三聚体G蛋白转导胞内信号，引起胞内钙浓度迅速增加。至少有7种结合或应答β-趋化因子的人趋化因子受体，其具有以下特征形式：CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α，MIP-1β，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性粒细胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-lαRANTES，MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-lαRANTES、MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy血型抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子特别地包括嗜酸性粒细胞活化趋化因子、MIP(″巨噬细胞炎性蛋白)、MCP(″单核细胞趋化蛋白″)和RANTES(″正常T表达和分泌活化调节因子″)。

趋化因子受体如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已经暗示出是炎性和免疫调节性病症和疾病的重要递质，所述病症和疾病包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的自身免疫性病变.在CCR-5基因中缺失32-碱基对的纯合人似乎对类风湿性关节炎较不易感(Gomez等，Arthritis&Rheumatism，42，989-992(1999))。Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供了嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的评论。Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供了趋化因子在变应性炎症中的作用的一般综述。