[发明专利]2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2,3－b][1,5]苯并二氮杂及其盐的合成

权利要求书

1.奥氮平的提纯方法，其特征在于所述方法包括下列步骤：

a)将奥氮平与有机酸在有机溶剂或有机溶剂混合物中混合以形成奥氮平酸加成盐，

b)使所述奥氮平酸加成盐沉淀并分离，和

c)将所述奥氮平酸加成盐转化成奥氮平。

2.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机酸选自由磺酸或羧酸组成的组。

3.按照权利要求2的方法，其中羧酸选自由富马酸和苯甲酸组成的组。

4.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂选自由四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈组成的组。

5.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂混合物是四氢呋喃与至少一种极性溶剂的混合物。

6.按照权利要求5的方法，其中所述极性溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜、丙酮和乙腈组成的组。

7.按照权利要求1的方法，其特征在于步骤(c)包括下列分步：

i)将奥氮平的酸加成盐溶于水，

ii)将所得溶液的pH值调节至大约8-10，

iii)将奥氮平从水相萃取到有机溶剂相中，和

iv)通过将溶液浓缩和晶体的分离，将奥氮平的所述酸加成盐与有机溶剂相分离。

8.由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂和哌嗪合成N-去甲基奥氮平的方法，其特征在于所述合成是在溶剂或包含至少一种具有较高沸点的脂族醇的溶剂混合物中进行的。

9.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述溶剂包含正丁醇。

10.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述溶剂混合物包含正丁醇和至少一种具有较高沸点的芳烃。

11.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述具有较高沸点的芳烃是二甲苯和/或甲苯。

12.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中相对于4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，过量添加哌嗪。

13.按照权利要求8的N-去甲基奥氮平合成法，其中在反应混合物中加入额外的无机或有机碱。

14.按照权利要求8至13的N-去甲基奥氮平合成法，其特征在于在所述方法之后，用温水使N-去甲基奥氮平沉淀并用酯洗涤。

15.按照权利要求14的N-去甲基奥氮平合成法，其中所述酯选自由乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯组成的组。

16.没有暗棕色或绿色调的浅色2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(即奥氮平)的制备方法，其特征在于，所述方法包括用甲基化剂在有机溶剂或有机溶剂混合物中将N-去甲基奥氮平N-甲基化。

17.按照权利要求16的奥氮平制备方法，其中N-去甲基奥氮平是按照权利要求8至15所公开的方法制备的。

18.按照权利要求16的奥氮平制备方法，其中所述方法进一步包括如权利要求1至7所公开的奥氮平提纯步骤。

19.制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤：

a)将奥氮平与有机酸在溶剂或溶剂混合物中混合，和

b)通过晶体的分离使所述奥氮平酸加成盐沉淀和分离。

20.按照权利要求19的方法，其中所述有机酸选自由苯甲酸和磺酸组成的组。

21.按照权利要求19的方法，其中所述有机溶剂、有机溶剂混合物和极性溶剂分别如权利要求4、5和6中所述。

22.制备酸加成盐形式的奥氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤：

a)使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪反应以产生奥氮平，和

b)将所得奥氮平转化成其酸加成盐。