[发明专利]2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2,3－b][1,5]苯并二氮杂及其盐的合成

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，并涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(奥氮平，olanzapine)的新型提纯方法，包括制备奥氮平的酸加成盐并将其转化成药物上可接受的纯净和脱色的最终产品。本发明还涉及制备纯奥氮平的方法。

背景技术

奥氮平是抗精神病药类中的药学活性物质，可用于治疗不同的精神疾病和症状，例如，中枢神经系统紊乱、精神分裂症、幻觉、急性躁狂、抑郁症等。

其在化学上属于苯并二氮杂类并且是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(式1)。

在专利GB 1,533,235的通式1中首次包括奥氮平及其类似物。尽管该参考文献公开了用于合成4-取代衍生物的通用烷基化，但没有明确提到这样的甲基化。烷基化反应是在乙醇中进行的，使用三乙胺作为碱并使用R’-Cl(其中R’代表不同的基团)作为烷基化剂。

在GB 1,533,235中，用通式公开了两种合成途径，其详细描述在基本专利EP454436B1中。EP454436B1公开了用于奥氮平制备的两种不同的一步法。所述第一种方法是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂(例如苯甲醚、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中、优选在100至150℃反应以产生奥氮平(图式1)。

图式1

EP 454436B1中公开的第二种方法是N-甲基哌嗪与2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化钛存在下的反应(图式2)。

图式2

该专利还提到奥氮平的酸加成盐的形成以及它们在奥氮平提纯法中和在制药用时作为中间体的潜在用途。然而，没有制备或表征任何这样的酸加成盐，且没有公开使用任何所述酸加成盐的方法或实验。

与这两种合成有关的主要问题是使用噻吩类化学工艺造成的最终产品的着色。

如EP454436B1和美国同族专利US5229382中所公开，按照第一种合成(图式1)获得奥氮平，然后通过从乙腈中重结晶而提纯，而按照第二种途径(图式2)制成的奥氮平通过在硅酸镁载体(Florisil)上的柱色谱法进一步提纯并从乙腈中重结晶。

奥氮平的着色问题是公知的并已经在参考美国专利5,229,382的EP733635B1中进行了描述。这两个参考文献都已经表明，奥氮平即使在用活性炭提纯之后，仍然含有痕量不合意的颜色。在EP733635B1中，发明人已经试图通过制备奥氮平的新晶形来解决着色问题。

在现有技术中描述了其它用于制备奥氮平的合成方法。例如，专利申请WO 04/000847公开了在还原性N-甲基化(使用甲醛和金属硼氢化物)作用下由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐经由2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(也就是N-去甲基奥氮平)进行的两步合成法。WO 04/000847描述了在甲醇中进行甲基化过程。WO 04/000847中公开的方法的缺点是收率低，且最终产品的质量差。

在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第7卷，第1号，第25-30页，1997中公开了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐与哌嗪反应以制造N-去甲基奥氮平(图式3)。使用二甲亚砜/甲苯＝1/4的混合物作为溶剂混合物。

图式3

WO04/089313公开了奥氮平的酸盐、溶剂合物和共晶和它们作为活性药物成分在制剂中的用途。在WO 04/089313中公开了奥氮平的富马酸、马来酸和丙二酸加成盐。该申请中公开的奥氮平酸加成盐具有50微克/毫升至100毫克/毫升的特定水溶度。

技术人员公知的是，多数化学反应不是完全进行的，可能是可逆的或与一些其它的平行反应同时进行。通常在分离的主要产物中发现作为杂质的原材料或副反应产物，因此，产物应该进一步提纯。最简单的提纯方法包括各种重结晶和沉淀程序，如果杂质具有与主要产物非常相似的物理化学性能，这些程序通常较不有效。

在按照EP 454436 B1中公开的一步法制备奥氮平时，在最终产物奥氮平中发现作为杂质的原材料4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。