[发明专利]6－巯基嘌呤的缓释制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2004年4月1日提交的序列号为60/558,447的临时申请的权益，其通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及制备6-巯基嘌呤改进配方和包含所述6-巯基嘌呤改进配方的药用组合物的方法，其中所述改进的配方展现出6-巯基嘌呤的延缓释放，以使6-巯基嘌呤在该组合物通过胃并进入到肠中之后再释放。在延缓释放后，该组合物可展现出在水性条件下比先有技术配方更快的6-巯基嘌呤的释放，并还可展现出比先有技术配方更好的生物利用度特性(profile)。

发明背景

6-巯基嘌呤(6-MP)为天然嘌呤碱的合成类似物。其被吸收到体内后，转化为干扰核酸生物合成特别是活性S期的核苷酸。因此，它用来减慢癌细胞的生长。在治疗成人和儿童急性淋巴细胞白血病中，6-MP可作为单一疗法和作为联合疗法的一部分(Physician′s DeskReference 57th Edition，2003，page 1615-1618)。6-MP还展现出免疫抑制特性。虽然没有正式表明其可适用于用免疫抑制剂治疗有益的疾病，但6-MP已经广泛用于几种病症，特别是Crohn’s病和结肠炎。

6-MP口服给药且具有部分和可变的吸收和生物利用度。大约50％的口服剂量被吸收。6-MP还经受代谢作用，尤其是被硫代嘌呤甲基转移酶代谢。

长期以来一直需要改善6-MP的治疗效能。特别是美国专利4,443,435和5,120,740描述了制备的前药作为改善这种有效药物用途的途径。这种工作一直在继续，如美国专利申请公开20040013728、20030232760和20020013287中所见。美国专利6,680,302；6,576,438；和6,355,623描述了通过监控6-MP代谢物和/或硫代嘌呤甲基转移酶的活性来改善6-MP在治疗白血病和肠道疾病如Crohn’s病或结肠炎中的治疗结果并根据该结果来调整剂量的方法。美国专利6,692,771和6,680,068及美国专利申请公开20030077306和20020160049描述了可帮助6-MP向体内渗透的乳剂，而美国专利6,602,521和6,372,254及美国专利申请公开20030133976和20020164371描述了可改善6-MP疗效的递药系统。所有这些后来的专利都没有给出证明提高了6-MP生物利用度或治疗效果的数据。仍需要提高其生物利用度的6-MP改进的递送的制剂。

在酸性溶出条件下用搅拌浆转速为50rpm的USP II型溶出仪，标准6-MP片剂(Physician′s Desk Reference 57th Edition，2003，page1615-1618中描述的)在约1小时后达到完全溶出。在10-15分钟之间达到50％的溶出。该溶出率达不到所需的速度。一种提高难溶性粉末的溶出率的方法是将其微粉化。在6-MP的情况下，与标准制剂相比，微粉化几乎对片剂溶出率的提高没有帮助。与标准制剂相比，溶出率提高的不足使得这种片剂很难显示出提高的生物利用度。仍明确需要对制剂的改进。

发明概述

本发明涉及6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤被制成包含肠溶衣，如EUDRAGITL的剂型。肠溶衣基本上阻止6-巯基嘌呤在胃中的释放。该药用组合物还具有缓释包衣，其可使该药用组合物通过胃之后再延缓一段时间释放。在一个实施方案中，所述肠溶衣和缓释包衣在所述剂型离开胃之后延缓药物从剂型中释放，至少延缓1小时。

在一个实施方案中，所述剂型为片剂并且该片剂包有肠溶衣。在另一个实施方案中，所述剂型为散剂、颗粒剂或肠溶衣包在胶囊外面的胶囊中的微丸。在另一个实施方案中，所述剂型为胶囊中的微丸，其中所述微丸分别包有肠溶衣。

本发明的另一方面涉及6-巯基嘌呤的药用组合物，其中所述6-巯基嘌呤被制成缓释剂型，在延缓后该剂型突释出药物。

在另一个实施方案中，6-巯基嘌呤的药用组合物被制成包有肠溶衣并任选包有缓释包衣的剂型，其为本文中描述的任何一种6-巯基嘌呤的药用组合物(即，任何本文所描述的从溶剂或碱性乙醇-水在流化床中或其它设备喷雾制粒的形式，与标准制剂相比，其可给出增快的释放速度或提高的生物利用度)。或者，6-巯基嘌呤的肠溶衣制剂可为具有肠溶衣和任选缓释包衣的标准制剂。