[发明专利]抑制血管生成的成分和方法

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及细胞尘物学领域，尤其涉及含有细胞滞留信号的VEGF结合成员族。

本发明的背景技术

肿瘤的生长和血管生成很大程度上取决于瘤床新血管形成的程度(Carmeliet，P et al.， (2000)Nature 407，249-57；Folkman，J(1995)Nat Med 1，27-31；Hanahan，D.& Folkman，J. Cell(1996)86，353-64)。血管内皮生长因子(VEGF)是一个重要的血管生成因子，经常被肿 瘤或其他组织利用来启动血管的生长(Dvorak，H.F.(2000)Semin Perinatol 24，75-8；Ferrara，N. & Alitalo，K(1999)Nat Med 5，1359-64；Yancopoulos，G.D.et al.，(2000)Nature 407，242-8； Benjamin，L.E.& Keshet，E.(1997)Proc Natl Acad Sci USA 94，8761-6)。VEGA也能够增加血 管的通透性，而这对于肿瘤的侵入和转移具有重要作用(Dvorak，H.F et al.，(1999)Curr Top Microbiol Immunol 237，97-132；Senger，D.R.et al.，(1983)Science 219，983-5)。除了病理性的血 管生成外，VEGA在胚胎的发育阶段通过刺激血管发生(vasculogenesis)和血管生成 (angiogenesis)而有助于血管系统的形成(Carmeliet，P.et al.，(1996)Nature 380，435-9；Ferrara N. et al.，(1996)Nature 380，439-42)。

VEGF成员族由结构上相关的成员组成，这些成员包括但不限于：VEGA，原型VEGA， 胎盘生长因子(PLGF)，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和VEGF-E(Eriksson，U.& Alitalo，K.(1999) Curr Top Microbiol Immunol 237，41-57)。VEGF成员的生物功能由至少三种结构同源的酪氨酸 激酶受体，VEGFR-1/Flt-1，VEGFR-2/F1k-1/KDR和VEGFR-3/Flt-4，的活化所介导(Cao，Y.el al.，(1998)Proc Natl Acad Sci USA 95，14389-94)。VEGF和PLGF也结合到一个非酪氨酸激酶 受体上(Migdal，M.et al.，(1998).J Biol Chem 273，22272-8，S et al.，1998)Cell 92，735-45)。根 据它们的受体的结合模式和血管生成的特性，VEGF成员族可被进一步分成亚组，例如，但 是不限于：1)VEGF，其与VEGFR-1和VEGFR-2结合，并诱导血管发生，血管生成和血管 通透性；2)PLGF和VEGF-B，它们选择性地与VEGFR-1结合，而它们的生理学和病理学 作用仍然未知；3)VEGF-C和VEGF-D，它们与VEGFR-2和VEGFR-3相互作用，并诱导血 管生成和淋巴管生成(Cao，Y.et al.supra；Makinen，T.et al.，(2001)Nat Med 7，199-205； Marconcini，L et al.，(1999)Pro Natl Acad Sci USA 96，9671-6；Skobe，M.et al.，(2001)Nat Med 7， 192-8；Stracker，S.A.et al.，(2001)Nat Med 7，186-91)。积累下来的证据表明VEGFR-2，对VEGF 做出响应，为血管生长介导血管生成信号，而VEGFR-3则为淋巴管的生长转导信号(Dvorak， H.F.supra；Ferrara，N.& Alitalo，K.supra；Ferrara，N.(1999)Curr Top Microbiol Immunol 237， 1-30)。