[发明专利]采用抑制Wnt 16信号转导的试剂治疗癌症的方法

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2004年7月9日提交的临时申请60/586,564和2005年1月20日提 交的临时申请60/645,709的优先权，每一申请以其全文纳入本文以供参考。

技术领域

本发明涉及抑制过表达Wnt 16蛋白的癌细胞生长的方法。所述方法包括使 细胞与结合Wnt 16的mRNA或Wnt 16蛋白、干扰Wnt 16的信号转导或抑制Wnt 16蛋 白与其它蛋白质(例如Frizzled受体)的结合的试剂接触。

背景技术

肺癌是美国和全世界癌症死亡的主要原因，美国每年约有＞170,000例的新 诊断病例，而世界范围内则几乎可达1百万例(Minna等，Cancer Cell.1(1)： 49-52(2002))。虽然肺癌治疗在过去的几十年中取得了有力的进展，但其5年存 活率仍保持低于15％(Minna等，Cancer Cell.1(1)：49-52(2002))。肺癌分为两组： 非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC(全部癌症中的75-80％) 由3种主要的类型组成：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌(Minna，(2002))。肺癌和 鳞状细胞癌在所有肺癌中占60-70％。在晚期疾病中已采用的外科疗法、化疗和 放疗通常效果不佳。提高肺癌治疗的疗效是公共卫生中的一个主要目标。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种主要从肺部的胸膜内衬(pleural lining)产生 的高侵入性和高挑战性癌症。美国每年约有3,000名患者被诊断患有MPM，预 期这种肿瘤的发病率在下一时期将大幅提高，并在2020年左右达到高峰 (Thatcher，肺癌45增刊1：S1-2(2004))。由于MPM通常在晚期中存在，几乎 不可能采取手术切除治疗。放疗作为单一治疗模式不能显现出治疗效果，给予 化疗则极大地受到晚期的限制而疗效有限(Kindler，肺癌45增刊1： S125-7(2004))。也类似地证实基于胸膜注射重组细胞因子的其它策略并不令人 满意(Berd等，肺癌45增刊1：S 129-31(2004))。由于目前的干预只能提供有限 的效果且总的存活率很低，迫切需要在对MPM根本分子机理的进一步理解的基 础上开发出新的治疗剂。

肺癌和MPM的分子发病机理包括多种基因(涉及显性癌基因和隐性肿瘤抑 制基因)的表达和功能的改变，以及细胞信号转导途径的异常。对于肺癌和MPM 发病机理分子机理的更好理解应可改善对肺癌患者的治疗。

分泌的糖蛋白的无翅型(Wnt)家族是一组发育过程和肿瘤发生中广泛涉及 的信号转导分子(Polakis，Genes Dev.14：1837-51(2000)；Lustig等，J.Cancer Res. Clin.Oncol.129：199-221(2003))。已深入鉴别了19种人Wnt蛋白。Wnt信号的转 导由Wnt配体与2个不同家族的细胞表面受体(Frizzled(frizzled，Fz)受体家族和 LDL受体相关蛋白(LRP)家族)的结合引发(Akiyama，Cytokine Growth Factor Rev.11：276-82(2000))。Wnt信号转导在胞内活化dishevelled(Dvl)蛋白，抑制β- 连环蛋白的糖元合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化，从而导致其具有细胞溶质稳 定性。然后，稳定化的β-连环蛋白进入细胞核，与LEF/TCF转录因子结合。β- 连环蛋白-Tcf/Lef诱导重要下游靶基因的转录，其中有许多基因涉及癌症。缺乏 Wnt信号时，游离的细胞溶质性β-连环蛋白结合入由Axin、腺瘤性结肠息肉病 (APC)基因产物和糖元合成酶激酶(GSK)-3β组成的复合物中。通过GSK-3β进行 的Axin、APC和β-连环蛋白的联合磷酸化指定β-连环蛋白进入泛素途径，并通 过蛋白酶体降解(Uthoff等，Int J Oncol，19(4)：803-10(2001)；Matsuzawa等， Mol Cell 7(5)：915-26，2001)。