[发明专利]作为多巴胺神经传递调节剂的新的取代的哌啶类

说明书

发明领域

本发明涉及多巴胺神经传递的新调节剂，且更具体地说，本发明涉及新的取代的哌啶类及其应用。

发明背景

多巴胺为脑中的神经递质。由于在上世纪50年代形成的这一发现，所以深入研究了多巴胺在脑中的功能。迄今为止，充分确立多巴胺在脑功能的几个方面中是必需的，包括运动、认知、感觉、情感和自主功能(例如食欲调节、体温、睡眠)。因此，调节多巴胺能功能可以有益于治疗影响脑功能的广泛障碍。实际上，在中枢多巴胺受体上直接或间接起作用的药物常用于治疗神经和精神障碍，例如帕金森氏病和精神分裂症。然而，目前可利用的多巴胺能药物可能存在严重的副作用。例如，已知多巴胺拮抗剂诱导运动(锥体外系副作用；EPS)和精神副作用(例如快感缺失、烦躁不安和认知损伤)，并且已知多巴胺激动剂诱导运动障碍和精神病(Goodman和Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版/McGraw-Hill，USA.第18章，407-416页，第22章，509-512页，515-516页)。许多研究人员为改善多巴胺能药物的功效和减少副作用所采取的手段在于开发对特异性多巴胺受体亚型具有选择性或具有区域选择性的新型多巴胺受体配体。通过脑的多巴胺系统起作用的另一类化合物为多巴胺能稳定剂，已知它们用于治疗神经和精神障碍(A.Ekesbo，PhD Thesis，Uppsala University，Sweden：“多巴胺能变性的功能结果；使用多巴胺系统的新型稳定剂的临床和实验研究”：Ekesbo等，(-)-OSU6162抑制帕金森氏病猴子模型中左旋多巴-诱导的运动障碍-Neuroreport，8，2567，1997；Tedroff等.“患有亨廷顿舞蹈病的患者使用 (-)-OSU6162后在运动功能上的长效作用”-Neurology，22；53：1605-6，1999；Gefvert 0.等，(-)-OSU6162诱导单剂量后抗精神病作用的快速发作。双盲安慰剂-对照的初步研究-ScandinavianSociety for Psychopharmacology，41^st Annual Meeting，CopenhagenDenmark Nordic Journal of Psychiatry 54/293-94，2000年4月：Carlsson等，Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol.，41，237，2001；Carlsson等.Current Medicinal Chemistry，11，267，2004)。

称作多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的另一种多巴胺能化合物以及部分DA D₂受体激动剂为目前提出的抗精神病化合物阿立哌唑(Burris等，Pharm.Exp.Ther，vol.302，381，2002)。此外，称作多巴胺能稳定剂的化合物描述在WO01/46145、WO01/46146、Pettersson等中。“一种新型多巴胺能稳定剂ACR16的开发”-Society forNeuroscience 32^nd Annual Meeting，Abstract 2002，Vol.28 part1 1028，Orlando USA 2002，和Nyberg等“新型多巴胺稳定剂的功效和耐受性：在第12届BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA上对患有精神分裂症患者的随机化安慰剂-对照的附加研究，2004年2月7-13日，Davos，Switzerland。

作为如WO01/46145、WO01/46146和Pettersson等，2002所述的多巴胺能稳定剂特征的典型药理学作用可以概括为：1)哺乳动物脑升多巴胺能投射的末端区中多巴胺更新增加；2)在其它未治疗的大鼠中没有或仅有弱的行为作用；和3)抑制大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病化合物诱导的行为作用。在本发明中，其被称作多巴胺能稳定剂特性。