[发明专利]抗血小板药及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及可作为血小板凝集抑制药物使用的吡唑衍生物及其制造方法。

背景技术

血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位、血管变窄的部位等发生凝集，诱发血栓和栓塞。这些血栓和栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万人使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。

但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(参照非专利文献2)。

已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。

如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。

此外，已知非甾体抗炎类药物选择性地抑制COX-2而显现抗炎作用。对于某种选择性的COX-2抑制药物，有报道其对心血管显现副作用或会引发血栓症(非专利文献5～7)。

另一方面，目前作为具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献8)及化合物(B)(参照专利文献2)。但是，这些化合物的胶原诱发血小板凝集抑制作用并不比COX的抑制作用强，可能会产生与阿司匹林同样的副作用。

专利文献1：日本专利第2586713号说明书

专利文献2：国际公开97/29774号文本

非专利文献1：BMJ，308卷，81-106页，1994年

非专利文献2：BMJ，321卷，1183-1187页，2000年

非专利文献3：Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年

非专利文献4：Drugs Today，35卷，251-265页，1999年

非专利文献5：N.Eng.J.Med.343卷，1520-1528页，2000年

非专利文献6：JAMA 286卷，954-959，2001年

非专利文献7：Arthritis Rheum.43卷，1891-1896，2000年

非专利文献8：Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年

发明的揭示

本发明的目的是提供可强力地抑制血小板凝集，物性、安全性、口服吸收性等良好的化合物及其制造方法。

本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，以某种特定的盐成盐的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，可强力地抑制血小板凝集，作为口服吸收性高、稳定性高的医药品显现出极佳的特性，从而完成了本发明。

即，本发明提供式(Ia)：

表示的[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(以下称为化合物(1a))的盐酸盐(以下称为化合物(1b))及其L-酒石酸盐(以下称为化合物(1c))。

本发明还提供上述化合物的制造方法。

本发明还提供含有上述化合物和制药领域所允许的载体的医药组合物。

本发明还提供含有上述化合物作为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗药物。

本发明还提供缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物。

本发明还提供上述化合物在医药品的制备中的应用。