[发明专利]3－肟基甾族化合物的制备方法

权利要求书

1.制备式III的3-肟基甾族化合物的方法，其反式/顺式比例为约0.5～约3，包括：

a)将式IV的相应前体3-酮甾族化合物

和极性有机溶剂混合，从而获得悬浮液；

b)将步骤a)的悬浮液与第一种碱和羟铵盐混合在一起，从而获得反应混合物；

c)保持上述得到的反应混合物，直至获得的式III 3-肟基甾族化合物的反式/顺式比例为约0.5～约3为止；

d)当检测到获得的3-肟基甾族化合物具有期望的反式/顺式比例时，将第二种碱与步骤c)中获得的反应混合物混合在一起；和

e)回收式III化合物，其中R为H或者乙酰基。

2.权利要求1的方法，其中R为H。

3.权利要求1的方法，其中R为乙酰基。

4.权利要求1的方法，其中经HPLC检测，式III的3-肟基甾族化合物的纯度为约95％～约100％。

5.权利要求2的方法，其中经HPLC检测，所述诺孕曲明具有面积小于约5％的左炔诺孕酮。

6.权利要求5的方法，其中经HPLC检测，所述诺孕曲明具有面积小于约0.1％的左炔诺孕酮。

7.权利要求3的方法，其中经HPLC检测，所述炔诺肟酯具有面积均小于约5％的左炔诺孕酮17-乙酸酯和诺孕曲明。

8.权利要求7的方法，其中经HPLC检测，所述炔诺肟酯具有面积均小于约2％的左炔诺孕酮17-乙酸酯和诺孕曲明。

9.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述极性有机溶剂选自直链或者支链C_1-4醇、醚、腈、酰胺和亚砜。

10.权利要求9的方法，其中步骤(a)中的所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

11.权利要求10的方法，其中所述溶剂为甲醇。

12.权利要求1的方法，其中用于步骤(b)的羟铵盐选自盐酸羟胺、硫酸羟胺和磷酸羟胺。

13.权利要求12的方法，其中所述羟铵盐为盐酸羟胺。

14.权利要求1的方法，其中相对于每摩尔左炔诺孕酮或者左炔诺孕酮17-乙酸酯，用于步骤(b)中的羟铵盐的量为约1.4摩尔当量。

15.权利要求1的方法，其中用于步骤(b)的第一种碱选自醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属乙酸盐。

16.权利要求15的方法，其中所述第一种碱选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。

17.权利要求16的方法，其中所述第一种碱为甲醇钠。

18.权利要求1的方法，其中相对于每摩尔当量的左炔诺孕酮或者左炔诺孕酮17-乙酸酯，用于步骤(b)中的第一种碱的量小于约1.4摩尔当量。

19.权利要求18的方法，其中相对于每摩尔当量的左炔诺孕酮或者左炔诺孕酮187-乙酸酯，所述第一种碱以约1.1摩尔当量的量使用。

20.权利要求1的方法，其中所述第一种碱在与羟铵盐混合之前与前体3-氧代甾族化合物混合。

21.权利要求1的方法，其中步骤(c)中的温度为约20℃至约回流温度。

22.权利要求1的方法，其中步骤(c)的混合物被保持至少约3小时。

23.权利要求1的方法，其中制备的3-肟基甾族化合物的反式/顺式比例为约2.08。

24.权利要求1的方法，其中步骤(d)中的第二种碱与步骤(b)中的第一种碱相同。

25.含有经HPLC检测面积小于约5％的左炔诺孕酮的诺孕曲明。

26.权利要求25的诺孕曲明，其中含有经HPLC检测面积小于约0.1％的左炔诺孕酮。