[发明专利]3－肟基甾族化合物的制备方法

说明书

本申请要求2004年8月12日提交的美国临时申请No.60/600,780和2004年9月15日提交的美国临时申请No.60/609,839的优先权，其公开内容在此引入作为参考。

本发明涉及制备诺孕曲明(norelgestromin)或者炔诺肟酯(norgestimate)的方法。

                        背景技术

诺孕曲明，具有下式

其化学名称为D-17α-乙炔基-13β-乙基-雌-4-烯-17β-醇-3-酮肟；17-乙炔基-17β-羟基-19-甲基雌-4-烯-3-酮肟；或者13-乙基-17β-羟基-18，19-二去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟。它是一种主要对应用ORTHOEVRA^之后在女性中发生的妊娠前活动响应的活性孕酮。此外，它还是口服给药炔诺肟酯之后形成的主要活性代谢产物，所述炔诺肟酯具有下式：

其化学名称为17-乙酰氧基-13-乙基-18，19-二去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-3-肟，(17α)；或者D-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟。炔诺肟酯是口服避孕药产品ORTHO-CYCLEN^和ORTHO-TRI-CYCLEN^的孕酮组分。

3-肟基甾族化合物，比如诺孕曲明和炔诺肟酯，一般通过使相应的3-酮甾醇与NH₂OH-HCl在碱(通常为吡啶、AcONa或者NaOH)存在下反应进行制备。诺孕曲明和炔诺肟酯都是在肟位置上存在的顺式和反式异构体的混合物。

结构与诺孕曲明和炔诺肟酯非常相似的化合物的制备描述于多篇论文和专利的数个实施例中。例如，17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮肟可以通过以下方式进行制备：使17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮与盐酸羟胺在吡啶中，在蒸汽浴中反应两小时(参见BE718271；US3,532,689；US3,629,415)；将上述所得溶液倾倒入大量水中并且通过过滤对由此形成的沉淀进行回收；在甲醇中对其进行重结晶，从而得到17α-乙炔基-19-norandrost-4-烯-17β-醇-3-酮肟。

类似地，17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟可以通过以下方式进行制备：使17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮与盐酸羟胺在吡啶中，在蒸汽浴下反应45分钟；对上述所得溶液进行冷却并且将其倾倒入大量水中；通过过滤对由此形成的固体进行回收。在二氯甲烷/乙醇混合物中对其进行重结晶，从而得到17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟，总收率为89.6％(参见US4,027,019；BE844350)。

US 4,186,128公开了一种获得3-肟基甾族化合物的方法，使相应的3-吡咯烷基烯胺在盐酸羟胺和乙酸钠存在下反应，从而得到3-肟基衍生物；在此条件下没有形成3-酮基-Δ⁴-衍生物。

US药典将反式/顺式异构体的比例严格设定为1.27～1.78。因此，在本领域中需要能够控制反式/顺式异构体比例的3-肟基甾族化合物的制备方法。

                      发明概述

本发明的一方面涉及制备式III的3-肟基甾族化合物的方法

其反式/顺式比例为约0.5～约3，其中R为H或者乙酰基，包括以下步骤：

a)将相应的前体式IV的3-酮甾族化合物

其中R为H或者乙酰基，和极性有机溶剂混合，从而获得悬浮液；

b)将步骤a)的悬浮液与第一种碱和羟铵盐混合在一起，从而获得反应混合物；

c)保持上述得到的反应混合物，直至获得的式III 3-肟基甾族化合物的反式/顺式比例为约0.5～约3为止；

d)当检测到获得的3-肟基甾族化合物具有期望的反式/顺式比例时，将第二种碱与步骤c)中获得的反应混合物混合在一起；和

e)回收式III化合物。

当R为H时，所述式(IV)化合物对应于左炔诺孕酮(Levonorgestrel)，

而获得的式(III)产品对应于诺孕曲明。

当R为乙酰基时，所述式(IV)化合物对应于左炔诺孕酮17-乙酸酯，