[发明专利]免疫调节剂取代的嘌呤基衍生物和其化学保护活性以及其单独使用或与中链脂肪酸或甘油酯联用的用途

说明书

相关申请的交互引证

本申请权利要求要求保护2004年9月3日申请的美国临时申请申请号60/606,915的权利范围；相关内容此处引用作为参考。

技术领域

本发明描述了免疫调节6-取代嘌呤基化合物的新的生物活性，该活性使其在治疗癌症时具有特别的作用。共同地，新的生物活性使这些嘌呤基化合物成为对于癌症化疗和/或放疗有关的骨髓抑制治疗有用的化学保护剂。这种化学保护活性不包括这些化合物所显示出来的免疫调节活性和随之产生的抗癌活性。本发明的6-取代嘌呤基化合物与中链脂肪酸或盐或甘油三酯或单甘油酯或甘油二酯联用时，其化学保护作用将进一步增强。

背景技术

化疗指的是为了根除癌细胞或肿瘤而使用细胞毒性药物，例如但不限于环磷酰胺、阿霉素、道诺菌素、长春花碱、长春新碱、争光霉素、依托泊甙、托泊替康、依立替康、泰索帝、红豆杉醇、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、吉西他滨、顺铂、卡铂或苯丁酸氮芥。然而，这些制剂都是非特异性的，并且特别是在高剂量给药时，对正常的快速分化的细胞具有毒性。致电离效应对正常的快速分化的细胞也具有毒性。这常常导致正在接受化疗和/或放疗的病人产生各种不同的副作用。骨髓抑制，骨髓中的血细胞的生成严重减少，就是其中的一个副作用。它表现的特点是贫血、白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、粒细胞缺乏和血小板减少。严重的慢性嗜中性粒细胞减少症也具有循环中的嗜中性粒细胞数量选择性减少和对细菌感染易感性增强的特点。

用化疗药物治疗肿瘤的本质就是结合药物的细胞毒性机理和对超过宿主细胞的高度增生扩散的肿瘤细胞具有选择性的机理。然而，具有这种选择性的化疗药物是很罕见的。化疗药物的细胞毒性限制了它的给药剂量，影响了它的治疗周期，并且严重危害了癌症患者的生活质量。放疗治疗癌症也存在相类似的缺点。

贫血是存在于多种疾病和病症的症状。它表征的状况是红细胞或红血球的数量、血红蛋白的值或以血细胞比容表征的血中红细胞的压积降至正常值以下。血红蛋白是一种血中携带和运输氧的四肽。本发明的上下文中特别关注的是癌症治疗中与化疗或放疗相关的贫血。根据《今日生物世界》的一篇综述(第4页，2002年7月23日)所述，在美国大约67％应用化疗的癌症患者导致了贫血。

癌症治疗也常常导致白细胞或白血球下降。导致的结果就是白细胞减少症。更具体地，癌症治疗能导致主要的白细胞亚群、多形核嗜中性粒细胞的下降。一般个体正常血细胞计数中，嗜中性粒细胞占整个白细胞数量的大约60％。然而，大约每三个接收化疗的癌症患者就有一个患有嗜中性粒细胞减少症。

市场上可以获得的造血生长因子为重组蛋白。这些蛋白包括治疗嗜中性粒细胞减少症的粒细胞集落刺激因子(GCSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及治疗贫血的促红细胞生成素(EPO)。然而，这些重组蛋白很昂贵，因此它们的应用是很有限的，不是对需要它们的所有病人都容易获得。如果病人“受化学保护的”不产生免疫抑制那这种在后治疗的改善性治疗就没有必要了。国际申请PCT/CA02/00535和PCT/GB04/00457公开了中链脂肪酸、甘油脂及其类似物作为化学保护剂对于刺激造血和对嗜中性粒细胞减少症的治疗也是有用的。然而，上述生长因子或化合物没有一种能“化学保护”患者并同时刺激患者自身最有效地表现出抗癌活性的免疫细胞亚群：细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)。因此，需要一种新的组合物和方法来减低化疗和/或放疗造成的骨髓抑制的不良副作用，同时最大限度地通过CTLs刺激产生激发免疫系统产生抗肿瘤应答。

发明概述

一系列6-取代嘌呤基烷氧羰基氨基酸由于具有的刺激CTLs的性能而被公开；Zacharie等人，Journal of Medicinal Chemistry，40，2883-2894(1997)和S.Kadhim等人，International Journal of Immunopharmacology，22，659-671(2000)。这些化合物中的很少一部分，特别是[[5-[6-(N，N-二甲基氨基)嘌呤基-9-基]戊氧基]-羰基]d-精氨酸，后面称之为化合物I，具有与免疫生长因子或细胞因子白细胞介素2可比的体外CTLs刺激活性。进一步，显示有效的CTLs刺激可转化为体内显著的抗肿瘤活性。从这些文章中可概括出两点：

(1)T细胞，特别是CTLs是一类对抗肿瘤应答的发生很重要的免疫细胞亚群。

(2)一定数量的化合物能够刺激特定的免疫应答主要作用于T-细胞系(T辅助细胞，CTLs)并且它们具有抗肿瘤活性。这种“拟胸腺素”化合物包括左旋四咪唑、甲基次黄嘌呤单磷酸盐、异丙肌苷、胸腺生成素和妥卡雷琐。