[发明专利]改进的N4螯合剂缀合物

说明书

发明领域

本发明涉及改进的具有生物靶向分子的四胺螯合剂缀合物，该缀合物适于与放射性金属^99mTc形成金属络合物。该放射性金属络合物可用作^99mTc放射性药物。也提供了药盒和前体。

发明背景

US 5489425(Dow Chemical)公开了各种开链和大环官能化四胺螯合剂，其可用于络合金属，特别是放射性和非放射性铑络合物，尤其是¹⁰⁵Rh或¹⁰¹mRh放射性金属络合物。所公开的具体四胺包括：

[连接基]         化合物

-CH₂[p-亚苯基]-  BA-2，3，2-tet

-[p-亚苯基]-     AN-2，3，2-tet

-(CH₂)₃-         PA-2，3，2-tet

已经描述了可用于与单克隆抗体或其片段缀合的双官能螯合剂，供治疗或诊断用。US 5489425公开了(实施例21、22a和23)抗体-放射性金属络合螯合剂缀合物的制备方法：先形成¹⁰⁵Rh金属络合物，再与抗体反应，最后进行纯化。US 5489425没有公开非络合的抗体-螯合剂缀合物，即没有配位的放射性金属。US 5489425没有教导如何区别这样的抗体缀合反应中螯合剂的侧链胺(pendant amine)与四个胺。US 5489425声称双官能螯合剂“也可用于络合锝和铼”，但没有公开如何进行，也没有公开任何实际的锝络合物。

US 5650134公开了一系列螯合剂的促生长素抑制素肽-螯合剂缀合物。实施例1描述了6-(对异硫氰酸基苄基)-1，4，8，11-四氮杂十一烷与奥曲肽(octreotide)的缀合。

EP 1181936A1公开了四胺螯合剂的铃蟾肽(即十四肽)缀合物(是用双官能螯合剂BBN-1和BBN-2制备的)及其^99mTc络合物：

其中Boc＝叔丁氧羰基保护基。

据说^99mTc络合物能够从鼠体内经肾脏和泌尿系统快速清除。然而，EP 1181936A1对BBN-1或BBN-2的合成并未提供任何说明或参考，仅仅提供了将它们与铃蟾肽N-端缀合的步骤。Nock等[Eur.J.Nucl.Med.，30(2)，247-258(2003)]也已介绍了将BBN-2与铃蟾肽缀合并用^99mTc标记，得到潜在的肿瘤造影用放射性药物。与现有的铃蟾肽-螯合物缀合物相比，据说^99mTc络合物能得到改进的亲水性，因此有望促进经肾脏和泌尿系统的排泄。

Maina等介绍了将BBN-1与奥曲肽缀合并用^99mTc标记，得到潜在的肿瘤造影用放射性药物，用于人类患者[Eur.J.Nucl.Med.，30(9)，1211-1219(2003)]。上述BBN-1或BBN-2的出版物都未能提供BBN-1或BBN-2的任何合成方法。

发明内容

本发明提供了具有生物靶向部分并通过连接基团连接的四胺螯合剂缀合物及其锝络合物，它们用作放射性药物。连接基团是使得螯合剂在桥头位置单官能化并且提供柔韧性和芳基缺乏，使亲脂性和空间体积最小化。提供了螯合剂的合适保护形式，使其可以与各种各样的靶向分子缀合，而不干扰与四胺螯合剂的胺氮反应。描述了官能化螯合剂的合成以及双官能螯合物前体。

描述了包含本发明的锝金属络合物的放射性药物组合物，以及用于制备这类放射性药物的非放射性药盒。

发明详述

在第一个实施方案中，本发明提供下式(I)的阳离子^99mTc锝络合物：

其中：

X为-NR-、-CO₂-、-CO-、-NR(C＝S)-、-NR(C＝O)-、-CONR-或Q基团；

每个Y独立地为D-氨基酸、L-氨基酸、-CH₂-、-CH₂OCH₂-或-OCH₂CH₂O-或X基团；

Z为合成生物靶向部分；