[发明专利]苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体I的用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗性化合物、含有这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和/或心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。

背景技术

对疼痛控制(pain management)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB₁受体、CB₂受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB₁和/或CB₂受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB₁受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB₂受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。

尽管CB₁受体激动剂，例如Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB₁受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB₁激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。

因此，需要新的CB₁受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。

发明内容

本发明提供CB₁受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。

单独使用或者作为前缀使用时，术语“C_m-n”或“G_m-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不局限于，C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C_3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

“RT”或“rt”是指室温。

一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：

其中

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

在另一种实施方式中，这些化合物可以是式I的那些，其中

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

本发明的另一种实施方式提供式I化合物，其中