[发明专利]确定口服灭活疫苗剂量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及确定口服灭活疫苗的给药方案的方法，所述口服灭活疫苗适用于针对感染或疾病的免疫。

技术背景

抗菌疫苗为本领域已知，实例包括流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)B疫苗，其由与破伤风类毒素蛋白缀合的细菌多糖组成。已知用于预防或治疗肠道感染的灭活细菌疫苗已有一段时间，而用于伤寒的灭活细菌疫苗已经市售。这些疫苗主要(如果不是仅仅)通过注射施用并发挥“经典”疫苗的作用，因为它们的目的在于刺激全身性抗体应答以提供针对疾病的保护。

本领域还已知针对非典型性流感嗜血菌(NTHi)感染的口服灭活细菌疫苗。NTHi是与慢性肺病患者中鼻和支气管建群最普遍相关的细菌，并与这些患者中支气管炎的急性发作相关。这些患者中急性支气管炎产生的重要因素是在对建群细菌的应答中，中性粒细胞不受控制且不正确地迁移到支气管腔。充满中性粒细胞的流体在支气管内的积累引起脓痰。已经显示口服NTHi灭活细菌疫苗对脓痰产生、高水平的呼吸道细菌建群和细菌的环境传播(通过旁观受试者受到的感染来评估)提供保护。该疫苗在激活肠相关淋巴样组织(GALT)后刺激普遍的黏液系统，并且更特异地激活肠中的淋巴集结。

口服施用的抗原由GALT(而不是全身性淋巴样组织)加工。从目的上讲，这可以从黏膜生理学来理解，其中需要排除环境“抗原”，但不以损伤黏膜的“炎症”为代价。因此存在有效的抑制机制，以使对这种抗原的潜在损伤性免疫应答最小化。这一概念最初称为“分裂耐受性”，其中全身性免疫应答(即抗体产生介导的)与检测黏膜抗体应答的失败(耐受)相关。口服施用灭活流感病毒的研究显示，在很窄范围的抗原剂量下刺激了抗体应答。这种免疫“带”的两侧是低和高耐受“带”。相同的概念也应用于细胞免疫，尽管可以刺激T淋巴细胞介导的应答的带似乎范围更宽地进行保护而没有抗体应答。抗原与GALT相互作用的结果是B和T淋巴细胞选择性地迁移到不同的黏膜感染位点，它们在这些位点介导保护。然而，尽管已经证明NTHi疫苗具有临床价值，NTHi在不同个体中提供的针对黏膜感染的保护水平(通过支气管炎急性发作的降低以及数目和程度判定)是多变的。

发明概述

宽泛而言，本发明涉及基于指示剂量水平的鉴定来确定口服灭活疫苗给药方案的方法，所述指示剂量水平诱导免疫系统从对疫苗的应答性状态转换成耐受状态。相信过去在杂交种群中与使用口服灭活疫苗相关的黏膜免疫的变异至少部分来自于使用非最佳的给药方案。通过确定杂交种群中的指示剂量水平，可以鉴定用于在种群内不同个体中产生免疫的最佳给药方案，其中在所述指示剂量水平下给定的口服灭活疫苗诱导向耐受状态的转换。

更具体地，本发明第一个方面提供了确定口服灭活疫苗给药方案的方法，所述方法包括：

对种群中一个或多个个体施用口服灭活疫苗；

鉴定疫苗的指示剂量水平，所述指示剂量水平在一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗的应答性的降低；和

确定另一剂量水平，所述水平在种群的一个或多个个体中引发免疫应答，而不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。

一般将口服灭活疫苗给予多个个体，并鉴定在所有或至少大部分个体中诱导免疫系统应答性降低的疫苗指示剂量水平。

指示剂量水平可以包括口服灭活疫苗的单次给药，或者包括含有相同或不同口服灭活疫苗多次给药的给药疗程。当使用疫苗的给药疗程时，每次给药之间的间隔可以改变。可以通过改变指示剂量水平产生其他剂量水平。例如，对指示剂量水平的改变可以包括一次或多次降低或每次疫苗的剂量、降低或提高所施用疫苗的给药次数或疫苗的给药疗程数以及改变(如提高)给药之间的间隔。

具体地，选择其他给药水平从而使疫苗通过指示剂量水平实现基本最高的免疫应答诱导，而基本不诱导免疫系统对疫苗应答性的降低。

本发明的另一方面提供了制备口服灭活疫苗给药方案的方法，所述方法包括：

确定在种群的一个或多个个体中产生免疫应答的疫苗剂量水平，所述剂量水平在种群的一个或多个个体中诱导免疫系统对疫苗应答性降低的指示剂量水平以下，选择所述产生免疫应答的剂量水平以获得基本最高的免疫应答诱导。