[发明专利]用于组合治疗的包封放射性核素和细胞毒性剂的脂质体

说明书

本发明涉及脂质体制剂，尤其涉及在α发射放射性核素组合治疗中使用的脂质体。

增生性疾病或肿瘤疾病例如癌症的治疗通常需要给药细胞毒性剂，以选择性地清除显示出不受控制的或不想要的增长模式的细胞和细胞群体。就局部的赘生物例如实体瘤而言，外科手术可用于除去大块体积的不想要的细胞，但逐渐地，其与局部、部位和/或全身性细胞毒性剂的治疗组合使用以最小化切除的组织重复出现的危险和其含量。

就分散性肿瘤疾病例如转移性癌症而言，外科手术通常不能用作单独的治疗方式，部位或全身性细胞毒性剂将典型地为治疗方案的主要部分。因此，一直迫切需要出现新的和改善的细胞毒性系统，特别是适用于治疗肿瘤性疾病。

多年来，β发射放射性核素已经用作癌症治疗的放射性药物中的细胞毒性剂。然而，近年来，也努力制备利用α发射体的抗瘤药剂。

α发射体具有某些特征，其可用于区分它们与β-发射体，并在治疗中可能提供增加的功效。这些功效包括它们的较高能量和较少的组织范围。

在生理学环境中，典型的α发射体的辐射范围通常小于100微米，仅等于几个细胞直径。这使得这些源很适合治疗包括微小转移的肿瘤，因为几乎没有辐射能可越过靶细胞，因此，使得对周围健康组织的破坏降至最小。相反，β粒子在水中的范围为1mm或更大。

α粒子发射的能量也比β粒子、γ射线和X射线高，典型地为5-8MeV，或者为β粒子的5-10倍，且为γ射线能量的20倍或更高。因此，当与γ或β放射相比时，在非常短距离内大量能量的这一沉积赋予了α-辐射特别高的线性能量转移(LET)。这解释了α发射放射性核素另外的细胞毒性，也强加了为避免不能接受的副作用必需的放射性核素分布的控制水平和研究的紧迫需要。

导致某些α发射放射性核素既作为细胞毒性剂非常适宜又作为在体内精确靶向的药剂具有挑战性的另一个因素是它们的子体核素的性质。特别地，许多α发射放射性核素形成原始核素和稳定的子体同位素之间某些α和/或β转换的衰变链的部分。当任意子体核素也是α发射体时，该核素也必须是靶向的和控制的，如果不是这样，则会通过在健康组织中的积累而引起不想要的毒性效应。不幸地是，物理和化学因素使得非常难于获得这种控制。

当放射性核素衰变时，从化学上分析，产生的子体核素通常与原始同位素很不同。例如，镭-224为一种α发射体，但从化学上来分析，其为一种采用2+氧化态的碱土金属。然而，²²⁴Raα衰变的中间产物氡-220，其为一种惰性气体。因此，之前在控释、靶向药剂中稳定地保持镭母体离子的配位效应或螯合效应是不可能保持对氡子体的控制，从而其可在身体内扩散和在别处衰变。显然，当这些事件在身体内发生时，整链的进一步衰变时间可随着发生而不受任何控制。

α衰变生成子体核素的物理效应也相当引人注目。α-粒子的氦核具有的相对原子量为4，其典型地以约2％的光速发射。显然，这可给予产生的子体核素大量能量，仅仅按照动量守恒来算，其可预期反冲超过100Km/s。显然，在核衰变链中，高速α-粒子的混合破坏力和给予大量子体核素的反冲可破坏化学键，促使核移出螯合，并在控制核衰减链中核进一步衰减结果的努力中引起许多问题。因此，只能提供很少的α衰变核可用于治疗的方法，因为在保持控制随后的衰变中存在困难。可在治疗中应用的某些发射α粒子的同位素的衰变链显示如下：