[发明专利]用于高脂血症的聚壳糖胺与HMG－COA还原酶抑制剂的组合

说明书

                  相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求保护2004年9月15日提交的美国临时申请No.60/609,830的权益。

技术领域

本发明涉及治疗剂的领域，它们可用于在哺乳动物(例如人类)中降低胆固醇或提高HLD∶LDL的比例(特别是降低低密度脂蛋白和/或增加高密度脂蛋白)和/或胆固醇基酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。更具体的说，本发明涉及组合疗法、用途和药物组合物，比使用相同治疗性物质的单一疗法具有更大的治疗益处。

背景技术

众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管疾病(例如动脉粥样硬化)的主要危险因素。大量研究已经证明，低血浆浓度的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(好胆固醇)是动脉粥样硬化形成的强大危险因素(Barter and Rye，Atherosclerosis，121，1-12(1996))。HDL是一类重要的脂蛋白，在脂质通过血液运输中发挥功能。与HDL有关的主要脂质包括胆固醇、胆固醇基酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。见于血液中的脂蛋白其他类型是低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险，升高血浆HDL胆固醇的方法将在治疗上有益于心血管疾病的治疗，例如动脉粥样硬化。心血管疾病包括但不限于冠心病、外周血管疾病和中风。

高脂血症的一种已有治疗措施是减少总胆固醇。已经知道，HMG-CoA还原酶催化胆固醇生物合成中的限速步骤(ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，J.G.Hardmanand L.E.Limberd，ed.，McGraw-Hill，Inc.，New York，pp.884-888(1996))。HMG-CoA还原酶抑制剂(包括通常称为“他汀”的治疗剂种类)通过竞争性抑制这种生物合成步骤来减少LDL胆固醇的血清水平(M.S.Brown，等人，J.Biol.Chem.253，1121-28(1978))。世界各地已有若干他汀类得到开发或商品化。在北美销售的Lipitor^牌阿托伐他汀钙是一种强效的还原酶抑制剂。它描述在欧洲专利409,281中。

HMG-CoA还原酶抑制剂的使用引起的警示副作用包括肝功能障碍、骨骼肌肌病、横纹肌溶解和急性肾衰竭。在以较大剂量服用HMG-CoA还原酶抑制剂时，有些副作用会加剧。例如，用10mg/天Lipitor^治疗的患者可能注意到轻微的副作用。仅仅提高每日剂量至20mg/天，这些副作用可能大大增加。

此外，已经显示脂质状态控制良好的患者在以10mg/天治疗时可能恢复脂质升高状态，并需要增加剂量。

在文献中已经描述过一些治疗心血管疾病的组合疗法。例如，氟伐他汀与戊四烟酯的组合疗法，如J.Sasaki等所述(Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.，July；33(7)，420-6(1995))。这些研究人员得出结论，氟伐他汀与戊四烟酯的组合“在750mg/天的剂量下似乎不增大或削弱氟伐他汀的有益效果”。

L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述过考来替泊与烟酸的组合疗法对于冠状动脉粥样硬化的有益效果。

阿昔莫司与辛伐他汀的组合疗法在高甘油三酯水平患者中显示了有益效果(N.Hoogerbrugge等人，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。

最近获得许可的Vytorin^药物由Schering Plough and Merck &Co.上市。它在单个的药片中组合了辛伐他汀和依洋替尔贝(ezetimibe)，可以降低辛伐他汀的剂量，且不影响胆固醇降低效果。

发明内容

不过，已知的组合疗法都没有公开过第一含量的聚壳糖胺与第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂的组合，其与此同时能达到优选实施方式的益处。

优选的实施方式通过提供组合疗法措施和新颖的药物组合物提高了预防和/或治疗高脂血症的成效，例如减少血清胆固醇。

一种实施方式提供了药物组合物，包含：a)HMG-CoA还原酶抑制剂；和b)聚壳糖胺。

一种实施方式提供了本发明药物组合物增加哺乳动物血液中HDL水平的用途。