[发明专利]富含立体异构体的3－氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2004年11月15日提交的第60/628,199号申请的优先权，该申请的内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及显示抗增殖活性的4N-(3-氨基羰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-N2-取代苯基-2，4-嘧啶二胺化合物的富含立体异构体(stereo-isomerically enriched)的组合物；这些化合物的前体药物、中间体和制备这些化合物和/或前体药物的合成方法；包括这些化合物和/或前体药物的药物组合物；以及这些化合物和/或前体药物在多种情况中的用途，包括例如治疗增殖性疾病如肿瘤和癌症。

背景技术

癌症是一类各种各样的疾病，其特征在于异常细胞的不受控制的生长和扩散。通常，所有类型的癌症在细胞生长和分裂的控制方面都有一些异常。调节细胞分裂和/或细胞通讯的通路在癌细胞中发生变化，因此这些控制和限制细胞生长的调节机制不起作用或者被绕过了。通过连续多轮的突变和自然选择，通常来源于单个突变细胞的一组异常细胞，积累了提供高于其它细胞的选择性生长优势的额外的突变，从而进化成为在细胞群中占优势的细胞类型。许多类型的癌细胞所显示的遗传不稳定性增强了这种突变和自然选择的过程，这种不稳定性是从体细胞突变或通过生殖系遗传而获得的。癌细胞的易变性增强增加了其进展形成恶性细胞的可能性。当癌细胞进一步进化时，一些在局部侵袭，然后转移(mestasize)定殖(colonize)在癌细胞组织源以外的组织中。这种特性以及肿瘤细胞群的异质性使癌症成为一种特别难以治疗和根除的疾病。

传统的癌症治疗利用了癌细胞的较强增殖能力及其对DNA损害的较高敏感性。电离辐射(包括γ-线和x-线)以及细胞毒剂(例如博莱霉素、顺铂、长春碱、环磷酰胺、5′-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤)依赖于对DNA的广泛损害和使染色体结构失稳，最终引起癌细胞的破坏。这些治疗对于细胞周期检验点存在缺陷的那些类型癌症特别有效，该缺陷限制了这些细胞在细胞分裂之前修复受损DNA的能力。但是，这些治疗的非选择性性质经常会引起严重和令人虚弱的不良反应。这些药物的全身性应用可能会导致正常的健康器官和组织受损，并危害患者的长期健康。

尽管根据癌细胞如何发展的知识已经开发了许多选择性化学治疗方法，例如抗雌激素化合物他莫西芬，但所有的化学治疗方法的有效性均受到耐药性发展的制约。特别是，与细胞膜相结合的转运子如MdrI的表达增加产生了多药耐药性显型，其特征在于药物从细胞的流出(efflux)增加。这些类型的癌细胞适应性严重限制了某些种类的化疗剂的有效性。因此，识别其它化疗剂，尤其是活性立体异构体和/或立体异构体混合物对于建立有效对抗增殖性疾病的异质性性质和克服在与其它化合物一起治疗的过程中可能发生的任何耐药性的治疗是很关键的。而且，使用包括特定化疗药物的不同立体异构体和/或立体异构体混合物(它们可能具有不同的特性和细胞靶标)的化疗剂组合，增加了化疗的有效性，并且限制了耐药性的产生。

发明内容

在一个方面，本发明提供了富含特定非对映异构体的4N-(3-氨基羰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-2N-取代苯基-2，4-嘧啶二胺化合物，该化合物对多种不同类型的肿瘤细胞表现出抗增殖活性。在一些实施方式中，提供了根据结构式(I)的化合物：

包括其前体药物、盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物，其富含结构式(Ia)对应的非对映异构体，该非对映异构体被称为(1R，2R，3S，4S)非对映异构体：

其中：

每一个R¹均独立地选自氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-OR^a、-O(CH₂)_n-R^a、-O(CH₂)_n-R^b、-C(O)OR^a、卤素、-CF₃和-OCF₃；