[发明专利]含有作为非还原甜味剂的山梨糖醇和至少一种活性剂的无染料药物悬浮液

说明书

发明领域

本发明涉及液体药物组合物。更具体说，本发明涉及含有至少一种基本不溶于水的活性剂，如对乙酰氨基酚的无染料药物悬浮液。

发明背景

可以许多形式将药品或药物口服给予患者，这些形式包括固体形式，如胶囊、囊片、软胶囊(gel caps)或片剂，和液体形式，例如溶液剂如糖浆和酏剂、乳剂或悬浮剂。以固体形式给予的药物通常想要整个吞服，因此，在配制药物的过程中不需要考虑活性剂的不良味道，除了提供一定方式以防止药物在口中短暂停留期间味道太明显。这种方式可包括在片剂或囊片上提供适当薄的和快速溶解的包衣或采用明胶胶囊形式(胶囊的明胶外壳保持内部的活性剂，直到胶囊胶囊被吞下)，或者简单地压实片剂，以使其在口中的短暂停留期间不会开始崩解。

儿童、老年人和许多其它人，包括残疾人或丧失能力的人吞咽固体形式，如整个片剂、甚至是胶囊有困难。因此，在不能将给予的剂量制成非常小的片剂或胶囊的情况下，需要以可咀嚼固体形式或液体形式提供药物。对于许多患者，包括儿科和老年患者，液体口服剂型比可咀嚼剂型更优选，因为液体剂型具有无需咀嚼的容易吞咽性。

与液体剂型相关的共同问题是吞咽液体剂型前在口中期间活性剂常常产生不良味道。虽然悬浮液一般能提供优于其它液体形式的味道掩盖力，但本领域技术人员明白，产生稳定和和风味上可接受的悬浮液有相当大的技术困难。

悬浮液是含有基本不溶于水的活性剂固体颗粒分散在整个液体介质中的两相体系。悬浮液不包括乳剂，乳剂旨在描述悬浮于液体运载体的液体或仅含基本完全溶解的药物活性剂的糖浆制剂。本文所用″颗粒″可以是结晶、颗粒、团块或任何不溶解的固体物质。本发明颗粒的粒度中值(d50％)优选约为2-150微米，更优选约为10-100微米。之前提出了长期保持基本不溶于水的活性剂悬浮、保证基本不溶于水的活性剂的稳定性和维持剂量均一性的挑战。参见例如，美国专利号5,409,907和5,374,659。

在药物悬浮液中，一般至少一种活性剂基本以不溶解的固体颗粒，即基本不溶于水的活性剂的形式存在。然而，在这种体系中，这种活性剂的一部分可能是溶解状态。在配制这种体系的过程中，宜最大程度减少溶解状态的药物量。最大程度减少溶解中活性剂的含量对产品的味道以及化学和物理稳定性都有好处。

常常将染料加入药物悬浮液，以显示精致和掩盖变色。然而，已经发现一些患者对染料悬浮液发生或具有过敏症或对染料悬浮液敏感，或者这种悬浮液溢洒时会污染衣服、家具。地毯等。因此，非常需要无染料悬浮液。

常常将着色剂加入药物液体产品，以产生药学上可接受的特征，提供鉴定因素，以及提供产品批次之间的一致性。用于制造产品的赋形剂颜色常常使产品颜色不佳。这种颜色常常取决于赋形剂的批次，它们可能在储存中改变，但对产品没有不良影响。然而，消费者认为颜色改变会对产品的有效性有不利影响，导致拒绝该产品。

对乙酰氨基酚(N-乙酰对-氨基酚或″APAP″)的稳定性受制造可接受产品所需的制剂赋形剂的影响。

因此，制造可接受的无染料APAP液体产品的挑战有很多。在制备APAP悬浮液产品中，制剂者必须保证感官特性可接受以及该产品可被使用者接受。因此，必须将调味剂、甜味剂和稠度改性剂加入产品。此外，制剂者也必须认识到，必须赋予产品的药物属性。这些药物属性包括：可接受的悬浮特性、稳定性和微生物特性。所有这些要求都使制造可接受的无染料APAP悬浮液产品的挑战复杂化。

本发明的基础是发现了稳定的无染料水性APAP悬浮体系，它能够实现用于老年应用，尤其是儿科应用的可口剂型。

发明概述

如本文举例和全面描述的那样，本发明提供了一种无染料药物悬浮液，其包含：(a)治疗有效量的主要由平均粒度约为10-100微米的第一种基本不溶于水的活性剂组成的第一活性剂；(b)有效量的含有山梨糖醇的非还原甜味剂；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。

本发明的另一实施方式包括无染料APAP悬浮液，其包含：(a)治疗有效量的平均粒度约为10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的悬浮体系；或者由上述物质组成和/或主要由上述物质组成；其中所述无染料药物悬浮液的pH约为5-6，并且基本不含还原糖。