[发明专利]制备取代的2－(2,6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代异吲哚啉的方法

权利要求书

1.一种制备具有式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的方法：

其中：

每个R^1’、R^2’、R^3’和R^4’独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF₃、-CN、-NO₂、-NHProtG²、或-NR⁵R⁶；

每个R⁵和R⁶独立地为氢或烷基；

R⁷为氢、卤素、烷基、或苄基；和

ProtG²为适合的N-保护基，

所述方法包括以下可选顺序的步骤：

(1)(a)使谷氨酰胺酯或其盐与任选取代的2-卤代烷基苯甲酸酯偶联；

(b)环化偶联的产物；和

(c)任选在一个或多个步骤中使环化产物上的一个或多个苯并的取代基转化成其它取代基，

或：

(2)(a)使谷氨酰胺酯或其盐与任选取代的2-卤代烷基苯甲酸酯偶联；

(b)在一个或多个步骤中使偶联的产物上的一个或多个苯并的取代基转化成其它取代基；和

(c)环化转化产物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述具有式1的化合物是外消旋的。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述具有式1的化合物是(+)-或(-)-对映异构体。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述谷氨酰胺酯或其盐通过酯化谷氨酰胺制备。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述谷氨酰胺酯或其盐的制备如下：

保护谷氨酰胺的α-氨基；

酯化N-保护的谷氨酰胺；和

使酯化谷氨酰胺的α-氨基脱保护。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述任选取代的2-卤代烷基苯甲酸酯通过卤化任选取代的2-烷基苯甲酸酯制备。

7.如权利要求1所述的方法，其中在碱性条件下进行所述偶联。

8.如权利要求1所述的方法，其中在碱性条件下进行所述环化。

9.如权利要求1所述的方法，其中在酸性条件下进行所述环化。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述转化包括使苯并的-NO₂基团还原成苯并的-NH₂基团。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述转化包括使苯并的-NHProtG²基团脱保护生成苯并的-NH₂基团。