[发明专利]制备取代的2－(2,6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代异吲哚啉的方法

说明书

1.发明领域

本发明涉及制备用于降低哺乳动物中肿瘤坏死因子α水平或活性的化合物的方法。更具体而言，本发明涉及合成取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的方法。特别地，本发明涉及用于制备3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法。

2.发明背景

肿瘤坏死因子α或TNFα的过量或上调产生与多种疾病有关。这些疾病包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等人，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等人，Circ.Shock 30，279-292(1990))、恶病质(Dezube等人，Lancet 335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫综合征(Millar等人，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。某些取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉已显示出可降低TNFα水平(国际公开号WO 98/03502，其全部内容引入本文作为参考)。

已证实具有具体治疗前景的氧代异吲哚啉是3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVLIMID^TM)。这种化合物已显示出可用于治疗和预防多种疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫病和癌症，包括实体和同源癌症。REVLIMID已接受了食品和药物管理局的快速跟踪计划，用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。此外，REVLIMID在进行治疗血液性和实体肿瘤癌症和免疫性和炎性疾病的晚期临床试验。

合成取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的现有方法记载在国际公开号WO 98/03502(参见页7，行22～页10，行33，和实施例1～18)和Muller等人，Bioorgan.Med.Chem.Lett.9，1625-1630(1999)中。在一种现有方法中，N-保护的谷氨酰胺被环化，然后脱保护，产生α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐。α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐与取代的2-溴甲基苯甲酸甲酯偶联，形成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。然后，在需要时苯并的取代基转化成另一种取代基。

尽管这些方法可行并用于制备取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，但是有可能进行变化，从而使合成更有效率。

在本申请第2部分中所引述的任何参考文献不应被解释为承认这些参考文献构成本申请的现有技术。

3.发明概述

本发明提供商业上制备取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的有成本效益和易于用商业试剂实现规模扩大的方法。在一个实施方案中，本发明提供一种制备取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的方法，包括如下步骤：(1)酯化N-保护的或-未保护的谷氨酰胺；(2)如果被保护，那么使酯化谷氨酰胺的α-氨基脱保护；(3)使N-脱保护的酯化谷氨酰胺与任选取代的2-卤代烷基苯甲酸酯偶联；(4)环化偶联的产物；和(5)任选在一个或多个步骤中使环化产物上的一个或多个苯并的取代基转化成其它取代基。

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的方法，包括如下步骤：(1)酯化N-保护的或-未保护的谷氨酰胺；(2)如果被保护，那么使酯化谷氨酰胺的α-氨基脱保护；(3)使N-脱保护的酯化谷氨酰胺与任选取代的2-卤代烷基苯甲酸酯偶联；(4)在一个或多个步骤中使偶联的产物上的一个或多个苯并的取代基转化成其它取代基；和(5)环化转化产物。

在另一个实施方案中，本发明提供按方案1所述制备取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉的方法，其中：R¹-R⁹、X和ProtG¹按下述定义。R^1’-R^4’指R¹-R⁴取代基中的一个或多个可以任选在一个或多个步骤中分别转化成相应的R^1’-R^4’取代基。这些实施方案中的一个包括步骤1、2、3、4和5。另一个实施方案包括步骤1、2、3、6和7。