[发明专利]在非水极性溶剂中增加溶解度的10－羟基喜树碱类化合物的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，其中包含10-羧基喜树碱类化合物以及其pKa值为7.4或更高的胺类化合物，其在非水极性溶剂中增加10-羟基喜树碱化合物的溶解度。

背景技术

喜树碱；(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮是原型物DNA拓扑异构酶I抑制剂，并且已知是一种强抗癌药物。喜树碱具有一个标准的结构，即在包含环A至环E的五个相连的环的中央结构的C20位上被羟基和乙基取代，如下图式1所示。

式1

喜树碱化合物在水和例如乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等有机溶剂中的溶解度都很低，而这些溶剂均是制剂中常用的溶剂。此外，喜树碱能在酸性环境中被活化，因为其E环以内酯的形存在；反之其在碱性水溶液中喜树碱却是无活性的，因为此时其E环是以不活泼的羧基负离子的形式存在。非活化形式的羧基负离子在水中的溶解度是4mg/ml或者更高，但是活化的内酯形式在水中的溶解度不超过10μg/ml。

特别的是，在A环的10位有一个酚羟基的10-羧基喜树碱(式1a 化合物)在pH值为8到12的碱性溶液中发生电离，因而喜树碱化合物在极性溶剂中的溶解度得以增加。然而，如果前述碱性溶剂是水溶液的话，氢氧根离子会进攻喜树碱化合物的内酯环，从而形成式2结构的羧基负离子形式的喜树碱化合物，被转化成非活性形式(见反应方程式1)：

[反应方程式1]

如上所示，喜树碱化合物具有很强的抗癌活性，但是其在抗癌治疗中的应用因活化形式的喜树碱化合物在水中的溶解度很低而受到限制。因此，为了将喜树碱化合物用作一种治疗疾病的药物，这就需要增加喜树碱化合物在溶剂中的溶解度同时又保持其内酯结构，即活化的形式。

例如，7-乙基-10-羟基喜树碱(式1b化合物)也被称为SN-38，它是市场上已有的抗癌剂依利替康(CPT-11)的一个活性代谢产物。

[式1b]

已知SN-38杀灭细胞是通过结合参与细胞分裂过程的拓扑异构酶I，并在细胞分裂中抑制DNA的合成来实现的。然而，SN-38在水中的溶解度不超过10μg/ml，所以很难将SN-38开发成临床产品。因此，人们通过开发SN-38的前药从而增大SN-38在水中的溶解度得到的CPT-11已经商品化。在施用于人体后，CPT-11被肝脏或癌细胞中的羧基酯酶代谢，转化成具有抗癌效应生理活性的SN-38。然而，CPT-11在人体中转化成具有活性的SN-38的转化率只有大约2％至8％。

另一方面，人们发现SN-38抑制拓扑异构酶I的活性高过CPT-11约1000倍，SN-38的体外细胞毒性也高过CPT-11约2000倍。并且，SN-38抑制能导致腹泻的乙酰胆碱的效果远低于CPT-11，因而其导致腹泻的可能性是很低的，而腹泻是CPT-11的主要副作用。