[发明专利]阿片中间体及其合成方法

说明书

发明背景

吗啡喃(morphinan)生物碱是一类重要的医用的天然产物结构的代表。因此，在过去的世纪中，对(-)-吗啡以及选择衍生物进行有效的全合成成为众多合成的目标。虽然已有大量合成路线完成，但均需要很长的合成路线，通过数个步骤，总产率低有时候只能得到外消旋物质。均不适于扩大到标准工业生产的规模。因此，需要一种实用的方法，减少步骤和中间体的分离，即稳健性(robust)，这就要求经济的试剂和起始物质并将总产率最大化。为实现上述目标，使用了Rice等(下称Rice)在US4368326，4521601，5668285中，以及H.C.Beyerman、E.Buurman，L.Maat和C.Olieman(下称Beyerman)在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 95，184(1976)公开的方法作为吗啡喃环体系的混和合成(hybrid synthesis)的基础，首先关注改进关键的Grewe环化步骤。

在本发明中Grewe环化是指用溴或其它卤素作为位置封端基团(positional blocking group)来使环关闭的方法。酚环上的卤素的减活作用可以通过在Grewe环化中使用“超酸”来克服(J.Het.Chem.，June 1974，363)。

在Beyerman合成中，关键中间体在芳环上具有另外的羟基取代使得Grewe环化能够在HCl/乙醚中，温和酸性条件下进行，但是需要后续脱羟基步骤再除去这一活化基团。

Grewe环化中的Rice中间体在芳环上具有甲氧基、邻羟基和间溴取代基。由于这些官能团供电子效应不如三羟基(Beyerman)，必须使用“超酸(superacid)”介质，triflic acid以形成吗啡喃环体系。triflic acid中的任何水污染都会因为形成α，β-二环酮及其聚合物副产物而极大地降低产率。所以，Rice合成中的关键环化反应路线需要非常受限的、苛刻的、昂贵的酸。

现有技术中已知的溶解金属的还原反应是Birch还原，其用于化合物的还原，包括还原芳香化合物为1，3-环己二烯或1，4-环己二烯和脱卤素反应。尽管需要在苛刻的反应条件下进行，这种还原依然是化学家的重要变换手段，并广泛用于将芳环部分还原为1，4-环己二烯或1，3-环己二烯的有机合成中。芳环或烯烃上的其他官能团，包括C-X键，其中X为卤素，还原为C-H也常发生。

溶解金属的还原反应包括在含氮的碱，通常是氨的存在下与碱金属反应。碱金属典型地为Li、Na、K或Ca，在溶剂体系包括简单的醇和醚中在还原温度下进行。

本发明所使用的改进的还原反应提供一种方法，其能够避免芳香化合物上的至少一个卤素取代的芳环被还原，却又能将芳香化合物上至少一个官能团还原。该方法是2004年1月6日提交的共同在审临时申请60/534592的主题，其与本发明具有相同的受让人(assignee)。在这种前述的优选方法中，至少有一个羟基和一个卤素取代在不发生还原的芳环上。然后该芳香化合物在至少一种含氮的碱和至少一种醇中，与至少一种碱金属反应，同时保持醇与含氮的碱的比例。至少一种具有羟基官能团的卤素取代的芳环在还原中得到保护，而同时需要的官能团得到还原。

溶解金属还原反应需要温和反应条件，改进的金属还原使用碱金属，典型的如锂、钠、钾、钙或其混合物作为还原剂。反应进一步包括含氮的碱，典型的如氨或低级的胺，以及存在至少一种醇。合适的低级胺包括但不限于氨、甲胺、乙胺、乙二胺及其混合物。下述的溶剂/含氮的碱特别适于本发明：至少一种醇与氨或至少一种低级胺的混合物，或至少一种醇，氨或至少一种低级胺与至少一种有机共溶剂。适当的有机共溶剂包括但不限于THF、醚及其混合物。溶解金属的还原反应在能够避免受保护的芳环被还原或脱卤素的还原温度和含氮的碱与醇的比例的条件下进行。醇与含氮的碱的的优选比例为约1∶1到1∶4，反应温度典型地保持在约-30℃或更低。

发明概述

本发明的一个方面，提供一种阿片中间体的合成方法，该方法包括：

a)将式1化合物

其中X为F或Cl；

与选自磺酰卤和卤化磷的至少一种卤化物反应，形成式2化合物：

其中X为F或Cl；-X₁为Cl或Br；并且其中当卤化物为磺酰卤时Y为SO，当卤化物为卤化磷时为PCl；