[发明专利]制备5－(二羧酰亚氨基)乙酰丙酸烷基酯和4－氧－戊烯酸烷基酯的方法

说明书

技术领域

本发明是关于制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸(dicarboxyimidolevulinic acid)的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)的方法。

背景技术

最近，δ-氨基乙酰丙酸的衍生物(DALA)因为它们的生物学作用，已成为广范加强的调查和研究的课题。已经发现了δ-氨基乙酰丙酸(DALA)衍生物的新作用，例如抗癌作用、火害(pesticide)作用以及杀虫(insecticide)作用。由此使DALA的衍生物可以用于技术领域，例如作为抗癌剂、火害剂、杀虫剂以及植物生长因子。

反式-4-氧-2-戊烯酸酯也是具有很大化学价值的化合物，因此非常需要寻找到制备该化合物的简便、经济并节省时间的方法。反式-4-氧-2-戊烯酸酯为活泼烯酮，例如可以用于酮和相似化合物的共轭加成，如鲁宾逊增环反应(Robinson annelations)。

Neuberger，A.等人在J.Chem.Soc，1954，p.1820中记载了，采用水解，将δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸(δ-phtalimidolevulinic acid)的酯通过除去邻苯二甲酸(phtalic acid)作为DALA的前体的用途。

Lopez，R.F.V.等人在Adv.Drug Delivery Reviews，56，p.77-94，2004中公开了例如将δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸的酯用作PDT(光动力疗法)的敏化剂时，由于与DALA相比的相对稳定性，因此可以用于作为DALA的替代物。

Dabrowski Zbigniew等人，在″The synthesis and application of5-aminolevulinic acid derivatives in photodynamic therapy and photodiagnosis″，Acta poloniae pharmaceutica，vol.60，p.219 to 224，2003中记载了在光动力疗法和光诊断(photodiagnosis)中使用ALA-酯的方法，该方法中，5-溴乙酰内酸酯与邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)的反应得到了5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸酯。这种方法存在很多缺点：第一，该方法需要蒸馏将乙酰丙酸溴化获得的粗反应混合物。第二，该方法只是5-溴化乙酰丙酸酯与邻苯二甲酰亚胺反应，存在需要在非常低的温度下通过繁琐的提纯步骤提纯产物的缺点，该步骤成本高且耗费时间。所述提纯步骤还产生了含有溴化污染物的反应剩余物(根据该文章，所述溴化污染物构成所用粗原料的65％)。第三，根据该文章，所述反应步骤的结果是，没有得到反式-4-氧-2-戊烯酸酯，而该化合物具有重要经济和科学价值。

Katsumi等人在″Synthesis of5-[4，5-¹³C2]and5-[1，5-¹³C2]aminolevulinicacid″，Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals，pages 569 to 576，2002中记载了邻苯二甲酰亚胺和溴[1，2-¹³C]乙酸乙酯的反应。该文章的目的与本发明的目的不同，即，本发明的目的是得到邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸或琥珀酰亚氨基乙酰丙酸以及反式-4-氧-2-戊烯酸酯。因此，该文章中实行的方法没有公开所述物质的组合获得。此外，在该方面所述文章包括C¹³标记ALA的六步制备方法，该制备方法与本发明完全不同，并且因此使用完全不同的物质。尽管所述制备方法的中间产物与根据本发明的最终产物之一相似。

公开现有技术状态的其他文献有，记载了制备氨基乙酰丙酸的US5907058，以及记载了与邻苯二甲酰亚胺的其他反应的两个文献CN 1056868和PL 104118。