[发明专利]1,5－二取代的－2－羟基－Gibba－四烯－6－酮的合成

权利要求书

1.一种制备式I化合物的方法：

该方法包括下述步骤：

a)在碱存在下，使式II的2-取代的二氢茚酮与甲基乙烯基酮反应，形成式III的二酮；

b)将式III的二酮环化，形成式IV的四氢芴酮；

c)进行内部的烷化反应，形成式V的桥接四氢芴酮；

d)取代式V的桥接四氢芴酮的烯酮双键，产生式I的化合物；

其中R¹是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个、两个或三个选自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和OR^a的基团取代；

R²是氢、R^a、(C＝O)R^a或(C＝O)OR^a；

R³是氢、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前体；

R^a是氢、C_1-4烷基或苯基。

2.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的碱是在甲醇中的甲醇钠、在乙醇中的氢氧化钾或在THF中的DBU。

3.权利要求1的方法，其中步骤b)中的环化在碱性条件或酸性条件下进行。

4.权利要求3的方法，其中所述碱性条件是在乙醇中的氢氧化钠、在甲醇中的甲醇钠，或在甲苯中的吡咯烷-乙酸。

5.权利要求3的方法，其中所述酸性条件是在乙酸中的盐酸、三氟乙酸，或在甲苯中的对-甲苯磺酸。

6.权利要求1的方法，其中步骤c)在加热下进行，在有机碱存在下进行，或在有机碱存在及加热下进行。

7.权利要求6的方法，其中Y是氟代；和步骤c)在有机碱存在及加热下进行，其中所述有机碱是在DMF中的LiCl且被加热至150℃。

8.权利要求6的方法，其中Y是氟代；和步骤c)在有机碱存在下进行，其中所述有机碱是在THF中的KN(TMS)₂、在CH₂Cl₂中的BBr₃，随后加入在THF中的KOtBu，或在THF中的DBU。

9.权利要求1的方法，其中所述式V的桥接四氢芴酮的烯酮双键被卤化并产生式I的化合物。

10.权利要求9的方法，其中所述式V的桥接四氢芴酮的烯酮双键被卤化剂卤化，所述卤化剂是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH₂Cl₂中的溴和碳酸氢钠或在CH₂Cl₂中的碘和吡啶。

11.一种制备式II化合物的方法：

包括下述步骤：

a)使式VI的5-烷氧基-1-二氢茚酮与羧化剂反应，形成式VII的β-酮酯；

b)将式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯；

c)使式VIII的烷化的β-酮酯与亲电子试剂反应，形成式IX的中间体；

d)将式IX的中间体水解并去羧基，产生式II的化合物；

其中R²是氢、R^a、(C＝O)R^a或(C＝O)OR^a；

R³是氢、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

R⁴是甲基、乙基、烯丙基或苄基；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前体；

R^a是氢、C_1-4烷基或苯基。