[发明专利]1,5－二取代的－2－羟基－Gibba－四烯－6－酮的合成

说明书

发明背景

天然产生的和合成的雌激素具有广发的治疗用途，包括：缓解绝经综合征、治疗痤疮、治疗痛经和功能不良性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗热潮红和预防心血管病。由于雌激素非常有治疗价值，因此发现在对雌激素有反应的组织中模拟雌激素样行为的化合物具有重大意义。

1，5-二取代的-2-羟基-Gibba-四烯(Gibbatetraen)-6-酮用作雌激素受体调节剂以及雌激素受体调节剂的前体。本发明提供从简单的起始原料二氢茚酮，通过Robinson-型成环反应，然后经过内部的烷化反应获得合成1，5-二取代的-2-羟基-Gibba-四烯-6-酮的方法。本发明还描述氟代乙基取代基在内部的环化反应中作为潜在的烷化基的新用途。

发明概述

本发明提供制备具有式I结构的化合物的方法：

发明详述

本发明提供制备具有式I结构的化合物的方法：

该方法包括下述步骤：

a)在碱存在下，使式II的2-取代的二氢茚酮与甲基乙烯基酮反应，

形成式III的二酮；

b)将式III的二酮环化，形成式IV的四氢芴酮；

c)进行内部的烷化反应，形成式V的桥接(bridged)四氢芴酮；

d)取代式V的桥接四氢芴酮的烯酮(enone)双键，产生式I的化合物；

其中R¹是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个、两个或三个选自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和OR^a的基团取代；

R²是氢、R^a、(C＝O)R^a、(C＝O)OR^a；

R³是氢、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前体；

R^a是氢、C_1-4烷基或苯基。

Y定义为氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或其前体。前体包括羟基或保护的羟基。对羟基的合适保护基团为本领域技术人员已知。

在本发明的实施方案中，R²是氢、R^a、(C＝O)R^a、(C＝O)OR^a或对酚式羟基(phenolic hydroxyl)的保护基团。

在碱存在下，使式II的2-取代的二氢茚酮与甲基乙烯基酮反应产生式III的二酮。在本发明的实施方案中，所述碱包括，但不限于，在甲醇中的甲醇钠、在乙醇中的氢氧化钾和在THF中的DBU。

将式III的二酮环化，形成式IV的四氢芴酮。在酸性或碱性条件下进行所述环化步骤。在本发明的实施方案中，适宜的碱性条件包括，但不限于，在乙醇中的氢氧化钠、在甲醇中的甲醇钠，及在甲苯中的吡咯烷-乙酸。在本发明的实施方案中，适宜的酸性条件包括，但不限于，在乙酸中的盐酸、三氟乙酸，及在甲苯中的对-甲苯磺酸。