[发明专利]异烟酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于制备式Ia或Ib的化合物及其药物上可接受的加成盐的方法，

其中，

R为低级烷基。

式Ia或Ib的化合物是用于制备作为腺苷A2a受体拮抗剂(adenosineA2a receptor antagonist)或代谢型谷氨酸盐受体2拮抗剂(metabotropicGlutamate receptor 2 antagonist)的药物活性的化合物的有价值中间产物。它们的重要性在于调节细胞代谢的多个方面和调节不同中枢神经系统活动(WO 01/97786、WO 03/043636和WO 02/083665)。

本发明的目的是提供一种用于由廉价初始化合物制备式Ia或Ib的异烟酸衍生物的新方法。

令人吃惊地，该目的通过如图1中所示的方法得以实现。

图1

该新方法的优点在于：其相对于本领域的已知方法(R.Johnson，T.Lovet and T.Stevens，Journal of the Chemical Society 796，1970；J.Bardhan，Journal of the Chemical Society 2223，1929；J.LoCicero and R.Johnson，Journal of the American Chemical Society，74，2094-7；1952)是简单、廉价和有效的。

该新方法包括步骤：

a)用锂二乙基酰胺将式II的化合物锂化(lithiating)为式III的锂化化合物；

b)将式III的化合物与DMF反应以制得式IV的化合物；

c)用O₃和H₂O₂将式IV的化合物氧化以制得式Ia的化合物；

d)如果期望的话，用式ROH的醇将式Ia的化合物酯化以制得式Ib的化合物；

其中，R如上所定义。

术语“低级烷基”表示含有1～6个碳原子的饱和直链或支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为具有1～4个碳原子的基团。更优选的低级烷基为甲基。

术语“药物上可接受的酸加成盐”包含与无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、对-甲苯磺酸等。

步骤a)

步骤a)包括用锂化试剂如锂二乙基酰胺将式II的2，4-二甲基-吡啶锂化为式III的锂化化合物。

通常，该反应在有机溶剂中进行，例如醚、烃或THF，优选THF。

该反应温度通常范围为-70℃～0℃，优选为-70℃～-50℃。

该反应时间通常为0.5～3小时，优选1小时。

步骤b)

步骤b)包括将式III的化合物与DMF反应以制备式IV的化合物。

通常，该反应在式III的化合物的有机溶液中进行，并且加入DMF。

该反应温度通常范围为-70℃～0℃，优选为-60℃～-40℃。

该反应通常在0.5～3小时后结束，优选1小时。

步骤a)和b)的一般原理描述于J.Ragan，B.Jones，C.Meltz和J.Teixeira，Synthesis，483(4)2002中。

步骤c)

步骤c)包括用O₃和H₂O₂将式IV的化合物氧化以制得式Ia的化合物。

步骤c的反应通常在有机溶剂中进行，例如有机酸、醇、氯代烃或酯，含有少量的水，如1～10％，优选含有5％水的乙酸。包含水避免了反应混合物中危险的过氧化物的聚积，特别是在质子溶剂存在时。该臭氧分解在0℃～50℃、优选15℃～20℃的温度范围下进行通常0.5～3小时、优选1小时。

将该反应混合物用H₂O₂进一步氧化，通常时间范围为0.5～3小时。

在不存在其它酸时，使用H₂O₂的氧化过程需要加热到30～100℃的温度范围，优选50℃。