[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年11月9日提交的美国临时专利申请60/626,785和 2005年8月19日提交的美国临时专利申请60/709,648的优先权。这些在 先申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这 些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是 与Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、 Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC α、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶异常激活 有关的疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持 对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括： 受体酪氨酸激酶如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)；神经生长因 子受体Trk-A、Trk-B和Trk-C；和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非 -受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、BTK、 Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如Aurora、c-RAF、SGK、MAP 激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α和SAPK2β。已经在许多疾病 中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的 免疫和神经系统激活所导致的疾病。

本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用 于治疗激酶相性关疾病。

发明概述

一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物和这些化合物的可药用盐和 溶剂化物(例如水合物)：

其中：

U、V和W独立地选自CR₅和N；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

Q选自NR₅和CR₅；其中R₅选自氢和C_1-6烷基；

L₁选自-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其中R₅选自 氢和C_1-6烷基；

L₂选自键、-O-、-NR₅C(O)-、-NR₅C(O)NR₅-、-C(O)NR₅-和-NR₅-；其 中R₅选自氢和C_1-6烷基；

n选自0和1；

m选自0、1、2、3和4；

R₁选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中 R₁的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被独立地选自卤素、氨基、 硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、卤素取代的 C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4 烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的一至三个基团取代；其中任何烷基基团的 亚甲基可任选被氧替换；