[发明专利]稳定的头孢菌素衍生物冻干制剂

权利要求书

1.可药用的头孢菌素衍生物冻干制剂，所述头孢菌素衍生物为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’R，5’R)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基)-2-氧代-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸或其可药用盐或多晶型，制剂中还含有甘露醇作为稳定剂，该制剂是通过将pH值为4.0-5.0并且包含所述头孢菌素衍生物和甘露醇的水溶液冷冻干燥获得的，其中以所有物质的干重计，甘露醇的含量为10-25重量％。

2.权利要求1所述的冻干制剂，还含有一种或多种选自下列的化合物：缓冲剂、调节pH值的酸或碱、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂，其中的缓冲剂选自柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、氨基乙酸、醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂。

3.权利要求1或2所述的冻干制剂，用于重新配制成溶液以通过胃肠外途径、肌肉内途径、口服途径或通过吸入给药；或者用于通过口服途径或通过吸入途径直接给药。

4.权利要求1或2所述的制剂，其中的水溶液是一种缓冲溶液。

5.权利要求4所述的制剂，其中的水溶液是一元酸缓冲液。

6.用于制备冻干制剂的溶液，其在pH值为4.0-5.0的水溶液中含有(6R，7R)-7-[(Z)-2-(氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’R，5’R)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基)-2-氧代-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸或其可药用盐或多晶型作为活性成分并且含有甘露醇作为稳定剂，其中以所有物质的干重计，甘露醇的含量为10-25重量％。

7.制备头孢菌素衍生物的稳定的可药用冻干制剂的方法，其中所述头孢菌素衍生物为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’R，5’R)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基)-2-氧代-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸或其可药用盐或多晶型，该方法包括两步：

(a)将甘露醇加入pH值为4.0-5.0的所述头孢菌素衍生物的水溶液中，其中以所有物质的干重计，甘露醇的含量为10-25重量％；并且

(b)冻干上述溶液。

8.甘露醇用于稳定冻干制剂中的(6R，7R)-7-[(Z)-2-(氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’R，5’R)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基)-2-氧代-[1，3’]联吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸或其可药用盐或多晶型的用途，其中以所有物质的干重计，甘露醇的使用量为10-25重量％。