[发明专利]稳定的头孢菌素衍生物冻干制剂

说明书

本发明涉及一种稳定性增加了的头孢菌素衍生物冻干制剂、用于获得所述制剂的溶液及制备所述制剂的方法，以及某些化合物用于在冻干制剂中增加头孢菌素衍生物的稳定性的应用。 

已知冻干工艺可能对制剂中的药物活性成分的降解有一定的影响，同时对冻干形式的活性成分的稳定性也有很强的影响。影响因素主要包括pH、盐的含量、制剂中赋形剂的种类及含量，以及冷冻过程中的温度、压力和持续时间的选择、升华及干燥的操作。 

氨基酸、多羟基化合物经常被用于保持冻干产品的稳定性；但如何获得稳定的冻干药物制剂，现有的大量相关文献并没能给出答案。 

更具体地讲，根据文献的教导，在结晶相或非结晶相中存在氨基酸或多羟基化合物如甘露醇虽然有一定的益处，但如果冻干产品包含有比如头孢菌素衍生物之类的特别敏感的活性成分，则有不利之处，会缩短冻干产品的有效期和/或要求低存放温度。 

针对人生长激素(hGH)，已经对多羟基化合物和氨基酸的作用分别进行了研究，但对于它们的协同作用并没有给出很好的说明(Pikal M.J.，Dellermann K.M.，Roy M.L.，Riggin M.N.，The effects of formulationvariables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone(制剂成分对冻干人生长激素稳定性的影响)，Pharm.Research.，1991，8，No.4，427-436)。 

氨基酸和甘露醇存在的利弊如下： 

氨基酸存在的优势： 

已被证实，在冻干产品中，甘氨酸的存在在冻干过程的冷冻阶段诱发了溶液中分子的结晶(Korey D.J.，Schwartz J.B.，Effects of excipients on the crystallization of pharmaceutical compounds during lyophilization(赋形剂在冻干过程中对药物化合物结晶的影响)，J.Parenteral Sci.Tech.，1989，43(2)：80-83)。活性成分的结晶有利于增强其稳定性。 

在结晶状态下，丙氨酸有利于阻止冻干产品在升华及干燥过程中的塌陷，或者使冻干产品在生产中具有更大的比表面积，从而使干燥过程更加迅速(Pikal M.J.，Freeze-drying of proteins(蛋白质的冷冻干燥)，Biopharm.，26-30October 1990)。 

氨基酸存在的弊端： 

把氨基酸加入要冻干的糖或多羟基化合物的溶液，一般会降低糖的玻璃转化温度(te Booy M.P.W.M.，de Ruiter R.A.，de Meere A.L.J.，Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containingformulations by differential scanning calorimetry(通过差式扫描热量法对含有蔗糖的冻干制剂物理稳定性的评估)，Pharm.Research.，1992，9，109-114)。当今普遍认为，玻璃转化温度的降低意味着冻干产品稳定性的下降(Franks F.，Freeze-drying；from empiricism to predictability(冷冻干燥；从经验性的到预测性的)，Cryo-letters，1990，11，93-110)。 

甘露醇存在的优势： 

在冻干的蛋白产品中存在的甘露醇一般起膨胀剂的作用，即它可以保持冻干产品的固体刚性结构体积与要冻干的溶液的体积相当。但它的存在也可以调节注射前重新配置的溶液的渗透压。当一种冻干蛋白产品以甘露醇作为首要的赋形剂时，它通常以晶体状态存在(Lyophilized formulationsrecombinant tumor necrosis factor(重组肿瘤坏死因子的冻干制剂)，HoraM.S.，Rana R.K.，Smith F.W.，Pharm.Res.，1992，9(1)，33-36)。 

甘露醇存在的弊端：