[发明专利]氮杂吲哚羧酰胺类化合物

说明书

技术领域及背景技术

多巴胺是中枢神经系统的重要的神经传递素。多巴胺通过与五个不同的多巴胺受体相连接而发挥其作用。它们由于其形态和信号传输种类而划分为类D1型(D1和D5)以及类D2型(D2-、D3-和D4受体)(Neve，K.A.The Dopamine Receptors.Humana Press，1997)。D2家庭的子型首先就在中枢神经作用的调节过程中具有重要作用。D2受体主要在其中它们控制和调节神经兴奋通路的基底神经结中表达，而D3受体主要在其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信号转导上的紊乱导致多种会部分引起重大疾病的神经病理变异。尤其D3受体被认为是一种用于开发活性成分以治疗精神病如精神分裂症或单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗神经变性疾病如帕金森氏疾病和在长时间治疗过程中出现的运动障碍，并且用于治疗药瘾的有希望的目标体(Pulvirenti，L等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153，Joyce，J.N.Pharmacol.Ther.2001，90，231-259)。因此就要针对这些活性物质努力获得一种尽可能D3受体选择性的结合特性。根据固有活性的不同(全体激动剂，部分激动剂，拮抗剂或反激动剂)，这些配体就可以对病理学上变异的多巴胺-信号转导体系施加模拟、调节或抑制的影响，并因此而用于治疗这些疾病。

具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体(Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪部分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体(Perrone，R.J.Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP 0 779 284 A1)。近来，杂芳基酰胺作为D3受体活性化合物也有记载(Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Leopoldo，M.等人，J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，WO 2004004729 A1)。近来，苯基哌嗪基萘甲酰胺作为一种在动物模型中表现出有希望的活性的选择性D3部分激动剂也有所报道，其可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M.等人，Nature 1999，400，371-375)。此外，由于这种化合物的特性，而可以对在用药物L-DOPA长期治疗帕金森氏病时引起的困难的运动反常症(运动障碍)起到抑制作用(Bezard，E等人，Nature Med.2003，9，762-767)。有最新文献记载了D3选择性部分激动剂在作为帕金森氏病鼠类模型的小鼠身上对于MPTP-诱导的神经元损失的神经保护作用(Boeckler，F等人，Biochem.Pharmacol.2003，6，1025-1032)。

在一系列芳基哌嗪基杂芳基羧酰胺中，首先就有文献记载了具有含氧、含硫或含氮的杂芳基羧酸成分的结构例(ES 2027898；EP 343961；US 3646047；US 3734915；WO 2004/024878；Leopoldo，M等人J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，Dettinetti，L等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597；WO 2004004729 A1)。

许多高亲和性多巴胺受体-配体的共同的结构特征由多种取代的苯基哌嗪部分结构构成，其经由一个若干碳原子长的间隔基而连接在芳基或杂芳基羧酰胺上。这些化合物例如记载在Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Campiani，G等人，J.Med.Chem.2003，46，3822-3839和Hackling，A等人，J.Med.Chem.2003，46，3883-3889中。

迄今只是记载了羧酰胺取代的在五元环中具有杂原子的杂芳族体系。芳族六元环中的杂原子迄今只是公开于现有技术中的那些在双环的稠合(Annelierungs)位置处具有氮原子的化合物中，例如吡唑并[1，5-a]吡啶。但是，在所述稠合位置处的氮原子并不具有碱性。

在大量的多巴胺受体配体的结构-作用试验中现已惊奇地发现，多巴胺D3受体也即杂芳烃羧酰胺可看作是高亲和性的配体，其在六元的芳族环体系中含有具有碱性的氮原子。

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