[发明专利]用于合成2－[18F]氟－2－脱氧－D－葡萄糖的氟化方法

说明书

技术领域

本发明涉及糖衍生物的氟化方法，具体来说，本发明涉及氟化葡萄 糖的生产。该方法尤其可用于制造放射性同位素氟化的糖衍生物，以 用于诸如正电子发射断层摄影(PET)的过程。

背景技术

在用于PET的[¹⁸F]-标记示踪剂化合物的制造方法中，最重要的因 素之一是总的合成非校正收率。这不仅受该方法总化学收率的控制， 还受到合成时间的控制，由于[¹⁸F]的半衰期相对较短，为109.7分钟， 合成时间是十分重要的。

典型地，通过[¹⁸O]-水靶底的回旋加速辐射得到水溶液形式的 [¹⁸F]-氟离子。普遍的作法是进行多个步骤，以便将[¹⁸F]-氟化物转化 成反应性亲核试剂，使其适合用于亲核放射性同位素标记反应。如非 放射性活性氟化一样，这些步骤包括从[¹⁸F]-氟化物离子中消除水以及 提供合适的抗衡离子(Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds.Ch.6pp 195-227)。然后使用无水溶剂 进行亲核放射性同位素氟化反应(Aigbirhio等人，1995 J.Fluor. Chem.70pp 279-87)。从氟化物离子中除去水称之为产生“裸”氟 化物离子。据信大量水的存在导致氟化物离子发生溶剂化，这屏蔽着 氟化物不受保护糖前体上的亲核进攻。因此，本领域中将除水视作增 加氟化物反应性及避免存在水造成羟基化副产物的必要步骤 (Moughamir等人，1998 Tett.Letts.39pp 7305-6)。

US 6,17 2,207涉及一种合成[¹⁸F]-标记化合物如[¹⁸F]-氟脱氧葡萄 糖([¹⁸F]-FDG)的方法，该专利教导氟化试剂必须通过向水溶液中加 入乙腈，然后通过共沸蒸发至干，制成完全无水。

合成[¹⁸F]-FDG最常用的方法是Hamacher等人，J.Nucl.Med. 27：235-238(1986)中的方法，其中1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟 甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖与[¹⁸F]氟化物的反应在无水溶剂中进行。

目前用于制造[¹⁸F]-标记糖衍生物的方法造成了某些问题；其中之 一是除去所有来自氟化物离子的残余水合溶剂十分耗时，因此影响着 总的非校正合成收率。另外，如果必须除去所有残余水，则在任何自 动合成仪上合成上和机械上的复杂性均会增加。例如，合成可能需要 更多的干燥循环，而合成仪上可能需要更有效的加热器来进行合成。

而且，很难保证放射性同位素氟化反应始终是可重复的。这是因为 溶剂中常有少量的残余水(例如高达1000ppm)，而总的非校正合成 收率根据标记反应过程中存在残余水的量大幅变化。结果已经证明， 可以保持水含量在1500ppm+/-200ppm，偏差为15％。在750ppm 下这种水绝对偏差将会使百分比偏差加倍。

本发明已经作出出乎意料的发现，即并不必要在无水条件下进行糖 衍生物的氟化。事实上，如果反应混合物中水的量得到认真控制，则 该过程的放射性同位素化学纯度(因而和总收率)实际上得以提高。

这相对于现有技术中强调必须在无水条件下进行反应是尤其出人 意料的。

因此，在本发明的第一个方面提供一种制备氟化糖衍生物的方法， 该方法包括使非氟化糖衍生物与氟化物反应，其特征在于所述反应在 含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的溶剂中进行。

本发明的方法相比现有技术方法具有很大的优势。首先，已经发现 在存在这些可控量的水的情况下反应的收率并无降低，而是实际上得 以升高。

第二，由于反应混合物含有其量大于1000ppm的水，更容易保证 反应混合物中所存在水的量一致(例如通过有意地用水使标记溶剂不 纯)，这意味着反应条件始终可重复。

第三，可以消除现有技术方法中所用的一些干燥步骤，这将会从试 剂成本和合成仪的制造成本这两个方面降低该方法的总成本。预计更 为简单的方法将会对方法的总体可靠性产生积极影响。