[发明专利]非水液体肠胃外醋氯芬酸配方

说明书

技术领域

一般来说，本发明涉及非水液体肠胃外可释药物配方，更具体来说，涉及包含选择性NSAID醋氯芬酸，非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，以及更具体来说，涉及药学上可接受的醋氯芬酸盐。本发明还涉及准备醋氯芬酸配方的过程、剂量的治疗剂型和存储、以及治疗具有其中需要采用NSAID的治疗的疾病或障碍的对象的方法。

背景技术

非类固醇消炎药(NSAID)具有大范围，并且可用于非处方以及处方模式。NSAID的主要分组如下：

a.水杨酸基：阿斯匹林(乙酰水杨酸)、三柳胆镁、双氟尼酸和双水杨酯。

b.丙酸基：苯氧苯丙酸、氟比洛芬、异丁苯丙酸、酮基布洛芬、甲氧荼丙酸和奥沙普秦。

c.醋酸基：双氯芬酸、醋氯芬酸、消炎痛、舒林酸和托美汀。

d.烯醇酸基：美洛昔康和吡罗昔康。

e.芬那酸基：甲氯芬那和甲灭酸。

f.萘烯酮基：萘丁美酮。

g.Pyarno羧酸基：Etodalac。

h.吡咯基：Keterolac。

i.COX-2抑制剂基：Celecoxib、valdecoxib和rofecoxib。

一些不同的NSAID可用于一种或多种形式，例如片剂、注射剂和用于注射形式的干粉剂。本发明涉及“准备好使用醋氯芬酸的注射”。

与本发明相比，其它NSAID的缺点如下所述。

1)干粉可注射NSAID需要被冻干，并在使用之前复原。该过程既昂贵且麻烦。

2)注射形式比口服形式更为有利，因为口服NSAID的血清浓度由于药物的肠壁代谢而更小。

3)口服NSAID的血清浓度是不可预测的。

4)口服NSAID的给药频率更高。

5)双氯芬酸比醋氯芬酸具有更多副作用。

6)NSAID的注射、如吲哚美辛比醋氯芬酸具有更小可耐受性。

7)酮洛芬比醋氯芬酸更不稳定。

肠胃外药物配方在可用释药选择集合中成为非常重要的部分，特别是对于具有止痛作用的药物。包括皮下、肌肉和静脉注射的给药的肠胃外路线在特定情况下对于大量药物提供优于口服释放的众多好处。例如，药物的肠胃外给药通常在比口服给药可达到的更短时间内得到药物的治疗有效的血清浓度。对于把药物直接放入血流中的静脉注射，情况更是如此。肠胃外给药还可产生药物的更加可预测的血清浓度，因为消除了由于新陈代谢、粘合到食物及其它原因而引起的胃肠道的损失。由于类似原因，肠胃外给药往往允许剂量减小。肠胃外给药一般是紧急情况下释药的优选方法，并且在治疗不配合、失去知觉或者无法或不愿意接受口服药物治疗的对象时以及需要以更少时间进行快速减轻病症的情况中、特别是在急性和慢性痛苦疾病中也是有效的。

如果将制备肠胃外药物配方，则从患者便利和安全的观点优选的是，这样一种配方是现成使用的配方，即无需在使用之前立即稀释或混合的配方(与可复原配方相反)。从制造的观点来看，通过消除昂贵的冻干和/或其它类似的制造步骤，现成使用和稀释液体肠胃外配方也可能是有利的。

醋氯芬酸是苯乙酸衍生物，它抑制白细胞介素1β感应的前列腺素E2的产生，但在口服形式中具有很差的COX-I抑制剂作用。这个配方将其转换为双氯芬酸，在向对象给药之后，COX-I和COX-II抑制剂本身显示对于COX-1和COX-2的增强抑制活性。

由于双氯芬酸具有极差的胃肠(G1)可耐受性，所以它不是极适合于配方。相反，由于醋氯芬酸更好的G1可耐受性以及比双氯芬酸更小的副作用，醋氯芬酸由本发明人提出用于液体配方。

然而，由于以下事实而使得把醋氯芬酸制作为用于注射的现成使用溶液的尝试复杂化：在溶液中、尤其当存在某些赋形剂时，醋氯芬酸是不稳定的，并且遇到降解，它可能产生沉淀，从而使注射剂不适合使用。

对这个问题的一种可能的解决方案是提供干可复原醋氯芬酸配方，它在给药之前才与液体赋形剂混合，但是这对于更长周期也不稳定。但是，在许多情况中，特别有利的是提供液体配方、更具体来说是如上所述的现成使用配方。如果可制备醋氯芬酸或者其药学上可接受的盐的液体肠胃外可释放配方、具体来说是现成使用的、在室温下存储稳定的这样一种配方，则产生COX-2居间疾病和障碍的治疗的显著进步。对于特征在于或者伴随着疼痛的这类疾病或障碍、特别是希望迅速开始减轻疼痛的情况(例如在偏头痛和其它形式的剧痛中那样)，情况更是如此。