[发明专利]MHC－Ⅱ转基因动物耐受性的研究方法

权利要求书

1.一种用于测试从哺乳动物抗原衍生的变异抗原在所述哺乳动物II 类MHC分子的转基因非人类哺乳动物中的免疫原性的方法，其中所述哺 乳动物抗原是人类抗原，所述哺乳动物II类MHC分子是人类II类MHC 分子，并且所述非人类哺乳动物不是所述哺乳动物抗原的来源，所述方法 包括：

(a)通过与所述哺乳动物抗原的接触使所述转基因非人类哺乳动物对 所述哺乳动物抗原是耐受的，其中所述接触是通过注射或转基因的方式； 和

(b)将所述转基因非人类哺乳动物与所述变异抗原接触；和

(c)检测所述变异抗原在所述转基因非人类哺乳动物中的免疫原性，

其中所述转基因非人类哺乳动物是转基因小鼠；并且

其中当所述步骤(a)中的所述接触是通过注射的方式时，所述转基因 小鼠是转基因新生小鼠。

2.根据权利要求1所述的方法，其中与所述哺乳动物抗原的接触是通 过一种或多种编码所述哺乳动物抗原的转基因导入所述转基因非人类哺 乳动物来实现的，其中所述一种或多种转基因的表达使所述转基因非人类 哺乳动物对与所述哺乳动物抗原的进一步接触是耐受的。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述哺乳动物抗原是可溶性 蛋白质并且其中所述转基因非人类哺乳动物与所述蛋白质接触以诱导耐 受性并然后用所述蛋白质的一种或多种变体攻击。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述哺乳动物抗原是单克隆抗体 并且其中所述转基因非人类哺乳动物与可溶性单体抗体接触以诱导耐受 性并然后用所述单克隆抗体的一种或多种变体攻击。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述哺乳动物抗原是哺乳动物的 多克隆抗体制剂并且其中所述转基因非人类哺乳动物与所述可溶性多克 隆抗体接触以诱导耐受性并然后用一种或多种单克隆抗体攻击。

6.如权利要求4-5任一项所述的方法，其中所述蛋白质是以佐剂形式。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述变异抗原是不溶的或固定化形 式的蛋白质。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述转基因小鼠是人类HLA-DR. 转基因小鼠。

9.如权利要求1或8所述的方法，其中所述转基因小鼠是与所述哺乳 动物抗原在出生后不超过6周接触以诱导对所述哺乳动物抗原的耐受性的 新生小鼠。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述转基因小鼠是与所述哺乳动 物抗原在出生后32小时内接触以诱导对所述抗原的耐受性的新生小鼠。

11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述转基因小鼠被修 饰以删除表达所述哺乳动物抗原或所述哺乳动物抗原的变体的任何小鼠 基因或致使其失活。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述转基因小鼠被修饰以删除 小鼠免疫球蛋白重链和轻链基因或致使其失活，然后在用受试单克隆或多 克隆抗体攻击并检测其免疫原性之前使所述小鼠对人类免疫球蛋白是耐 受的。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述转基因小鼠被修饰以删除 小鼠蛋白基因或致使其失活，并然后在用一种或多种变异的非小鼠蛋白质 攻击和检测其免疫原性之前使所述小鼠对非小鼠蛋白是耐受的。

14.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述转基因小鼠编码人类 免疫球蛋白的重链和轻链并且其中所述转基因小鼠随后与一种或多种受 试单克隆抗体或多克隆抗体接触。

15.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述转基因小鼠编码一种 或多种人类蛋白质并且其中所述转基因小鼠随后与一种或多种变异的人 类蛋白质接触。

16.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述转基因编码一种或多 种人类蛋白质并且其中所述转基因小鼠随后与一种或多种变异的人类蛋 白质接触。