[发明专利]4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮的有效合成

说明书

发明领域

本发明总的来讲涉及4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的制备方法及合成该化合物的中间体，该吡唑并-吡啶酮可用作因子Xa抑制剂。

发明背景

如WO 03/26652中所述那些化合物一样，4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物目前在临床上正作为因子Xa抑制剂进行研究。临床试验和NDA申请需要可行地大规模合成该活性药物和用于制备该活性药物的中间体。因此，需要发现新的用于制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的合成方法。

发明概述

因此，本发明涉及新的用于制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的方法。

本发明涉及新的用于合成4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的中间体。

根据下面与下式化合物相关的方法的详细描述，上述目的和其它目的将会是显而易见的：

发明详述

因此，在第一实施方案中，本发明提供新的用于制备下式IIIa化合物的方法：

该方法包括：

(a)在第一种碱存在下，使下式I化合物与下式II化合物接触，生成下式III化合物：

(b)使上式III化合物与R^1b-金属试剂接触，生成式IIIa化合物；

其中：

Z选自Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Me、OSO₂Ph和OSO₂Ph-p-Me；

D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；

R^1a选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、OCH₃，OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)CH₂CH₃、OCH₂CH(CH₃)₂和OC(CH₃)₃；

R^1b为C_1-6烷基；

R选自Cl、Br、I、C_1-6烷氧基和NR¹R²；

R¹和R²独立选自C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；

或者，NR¹R²为由碳原子、氮原子和0-1个氧原子组成的3-8元环；

A环被0-1个R⁴取代；

B选自F、Cl、Br、I、OSO₂CF₃、OSO₂Ph-p-Me和2-氧代-吡啶基；和

R⁴选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH(CH₃)₃、-CN和CF₃。