[发明专利]纹状体或黑质密部中的神经缺陷的治疗

说明书

                    发明领域

本发明涉及通过给予人重组GDF5治疗由人纹状体或黑质密部(substanta nigra pars compacta)的损伤或疾病所引起的神经缺陷的方法，并涉及用于这类治疗方法的包含人重组GDF5的组合物和基质。

                    发明背景

目前尚无修复由神经病引起的损伤的满意方法，这些损伤可能导致帕金森氏病(帕金森氏综合征)或中风。帕金森氏病是由诸如震颤、僵直、迟钝-和运动功能减退的神经缺陷，以及在平衡和姿势中其它缺陷组成的综合征。帕金森氏病通常与神经系统的老化有关。类似地，中风可影响运动系统，使得患者具有轻偏瘫或麻痹的症状。

黑质是帕金森氏病的主要位置。黑质的色素神经元很大程度上且广泛地表达到尾状壳核(caudate-putamen)(纹状体)上，并且特异性合成和释放多巴胺。当75-80％多巴胺能神经分布被破坏时，帕金森氏综合征的症状出现。帕金森氏病患者对多巴胺置换性疗法(dopaminereplacement therapy)应答。不幸的是，多巴胺置换性疗法的功效随黑质纹状体的多巴胺途径的衰退而持续降低。

干细胞的鉴定刺激了针对更新药物的特定细胞类型的选择性产生(regenerative medicine)的研究。虽然已研制出将干细胞直接分化为治疗相关的细胞类型的方案，例如治疗帕金森氏病的多巴胺能(DA)神经元、治疗ALS的运动神经元以及治疗MS的少突神经胶质细胞，但是这些源于干细胞的细胞类型的实际数量的有效增殖尚未报道。产生无限数量的表达完整中脑DA神经元标记物的DA神经元的能力是为帕金森氏病提供治愈的重要部分。因此，可用于刺激干细胞分化为DA谱系的药物为影响大脑中动脉(MCA)及其分支的帕金森氏病以及中风提供了一种利用和区分外源性和内源性干细胞的可能性。

在其它情况下，抵抗大脑和/或脊髓的急性或神经变性性损伤的作用的尝试都主要涉及植入胎神经元，以补偿损失或不足的神经功能。但是，人胎儿细胞移植研究受到严格限制。也已建议给予诸如神经生长因子和胰岛素样生长因子的神经营养因子以刺激中枢神经系统(CNS)内神经的生长。参见，例如Lundborg，Acta Orthop.Scand.58：145-169(1987)；美国专利No.5,093,317。给予CNS神经营养因子需要绕过血-脑屏障。该屏障可通过直接输注，或者通过修饰分子增加其进入该屏障的输送、通过化学修饰或轭合或者通过分子截断来克服。TGF-β超家族的许多生长因子[Kingsley，Genes & Development8 133-146(1994)以及其中摘引的文献]都与很多尤其涉及伤口愈合和组织再生的内科疗法和应用有关。某些这类多功能蛋白除具有诸如在多种细胞类型中调节增殖和分化作用外，还对神经元具有促进生存作用[Roberts and Sporn，Handbook of Experimental Pharmacology 95419-472，eds.Spom and Roberts(1990)；Sakurai等，J.Biol.Chem.，26914118-14122(1994)]。因此，例如证实TGF-β体外对胚胎运动和感觉神经元的营养作用[Martinou等，Devl.Brain Res.，52 175-181(1990)；Chalazonitis等，Dev.Biol.，152121-132(1992)]。另外，蛋白TGF-β-1、-2、-3、激活素A和GDNF(神经胶质细胞系-衍生的神经营养因子)对中脑的多巴胺能神经元呈现促进生存的作用，但是这些作用并不通过星细胞介导，GDNF为一种与TGF-β超家族成员具有结构类似性的蛋白[Krieglstein等，EMBO J.，14，736-742(1995)]。各种组织和发育阶段中TGF-β超家族的蛋白的出现与其准确功能以及靶位、生存期、辅助因子的需要量、必需的细胞生理环境和/或对衰退的抗性上的差别相符合。