[发明专利]BAY43－9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式

说明书

甲苯磺酸盐的热力学稳定形式

本发明涉及新型、室温下热力学稳定的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其制备方法，包含它的药用组合物及其在控制病症中的用途。

WO 03/068228和WO 03/047579中提及4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，它对应于式(I)化合物：

其中，WO 03/068228涉及式(I)化合物在治疗其中血管生成起重要作用(例如在肿瘤生长中)的病症中的用途。WO 03/047579涉及芳基脲与细胞毒或细胞抑制化合物联合治疗癌症。

WO 00/42012中描述了化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，它对应于式(II)化合物：

WO 00/42012中公开了该化合物及其盐，例如甲苯磺酸盐，其中作为Raf酶激酶抑制剂描述，并可用于病症的治疗，例如癌症。

式(II)化合物以WO 00/42012中描述的方法制备。式(I)化合物根据制备甲苯磺酸盐的一般标准方法制备，如工作实施例的实施例1中所描述。在该方法中，式(I)化合物以下文中称为多晶型物II的一种晶体多晶型物获得。多晶型物II具有194℃的转变点，及特征性X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱和NIR图谱(表1-6，图1-6)。已发现多晶型物II是亚稳态的。

意外的是，发现了式(I)化合物的另外两种多晶型物和两种溶剂化物。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，多晶型物III的式(I)化合物于187-190℃熔化。式(I)化合物的一甲醇溶剂化物含4.8％甲醇，而式(I)化合物的一乙醇溶剂化物含6.7％乙醇。本发明的多晶型物I的式(I)化合物室温下是热力学稳定的，并且甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的，因此特别适合用于药物制剂，例如悬浮液或软膏，但也可用于通过例如在水性制粒或湿法制粒中悬浮的活性成分制备的其他制剂。

本发明提供多晶型物I的式(I)化合物。本发明稳定的多晶型物I的式(I)化合物的使用，确保了防止式(I)化合物向另一种多晶型物的不希望的转化及其性质的相关变化，例如溶解性或生物利用度。这提高了含有式(I)化合物的制剂的安全性和质量，并降低了对患者的危险。

与多晶型物II、多晶型物III、乙醇溶剂化物及甲醇溶剂化物相比，多晶型物I的式(I)化合物具有清晰的、可分辨X-射线衍射图、NIR图谱、FIR光谱和拉曼光谱(图2-6)。多晶型物I的式(I)化合物于223-231℃熔化分解，因此可清楚地与多晶型物II(转化点194℃)和多晶型物III(熔点187-190℃)相区分。与那些无溶剂形式不同，式(I)化合物的乙醇化物及式(I)化合物的甲醇化物的热重量分析(TGA)质量损失分别为6.7％和4.8％(图1)。

本发明多晶型物I的式(I)化合物以高纯度用于药物制剂中。由于稳定性的原因，药物制剂包含主要为多晶型物I的式(I)化合物，而无显著量的另外形式，例如式(I)化合物的另一种多晶型物或溶剂化物。相对于组合物中存在的式(I)化合物总量，药用组合物优选含有90％重量以上，更优选95％重量以上的多晶型物I的式(I)化合物。

治疗方法：

本发明还提供多晶型物I的式(I)化合物在病症治疗中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。

本发明还提供多晶型物I的式(I)化合物在制备治疗病症的药用组合物中的用途。优选用它治疗其特征在于异常血管生成或渗透性过高病变的病症；骨髓疾病，例如白血病；或治疗癌症，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌或肠癌；或治疗癌细胞的生长。

本发明多晶型物I的式(I)化合物可用于治疗、调节和/或预防由一个或多个涉及raf、VEGFR、PDGFR、p38和/或flt-3激酶的细胞信号转导通道介导的任何疾病或病症。

例如，术语“介导”表示发信号分子是通道的一部分，该通道在疾病和/或病症中异常或混乱。