[发明专利]通过制备色谱法分离和纯化氢可酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及借助反相制备色谱法分离和纯化氢可酮的方法。更具体地，本发明的工艺可以经济地制得工业级的高纯度氢可酮。

背景技术

氢可酮，又名二氢可待因酮或二氢化可待因醌，化学上称为4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮，CAS RN125-29-1。Pfister等人在美国专利号2,715,629中，以及在Merck Index中第11版，757页，条目4708(1989)中均公开了氢可酮及其可药用酸加成盐的合成。氢可酮是一种麻醉性镇咳剂和止痛剂。氢可酮在止咳剂量时还可以发挥止痛的作用。氢可酮显示出具有一种复杂模式的代谢作用，包括O-脱甲基作用、N-脱甲基作用和将6-酮还原成相应的6-β-羟基代谢产物的作用。

现有方法使得产物含有一定量的杂质，包括α，β不饱和酮，这对于商业应用来说不是最佳的。因而，需要一种更为有效和直接的分离高纯度氢可酮的方法，特别是在制备工业级氢可酮时。

实现分离或纯化药物的方法包括诸如通过使用碳(carbon)进行吸附的过程。令人遗憾的是，碳除了除去颜色及其他不需要的物质之外，还不可逆地吸附了药物。这将导致产量的显著损失。在某些情况下，需要多次沉淀才能获得期望的纯度。由于必须循环上清液来回收产物，这将大大增加工艺的复杂性。这些额外的沉淀还需要在工艺中花去更长的循环时间并且使用大量的氢可酮。此外，沉淀过程加上有时需要的加热和冷却时间后将变得非常冗长。同时，根据最终需要制得的产物的粒径，一些沉淀将需要延长过滤时间。

现有纯化氢可酮的工艺的其他缺点包括用来回收生物碱或酒石酸氢盐的多次手工固体处理操作。这些操作将使得操作者更多地暴露在氢可酮中，并且形成对工程控制和个人保护设备的依赖。这些操作可能是单调和乏味的。

另一种纯化氢可酮的方法是利用通过离子交换的吸附作用。虽然已经用该方法来处理诸如可待因和吗啡的生物碱，但它具有需要较低进料浓度的限制。这是由于需要使用较高pH的冲洗，而其可能导致沉淀。而任何沉淀都可能潜在地损害含有离子交换树脂的整个柱子。这种工艺的另一缺点是由于需要一些重要的盐使得需要在渗析或反渗透中的任一个步骤来除去离子。

另一种实现吸附的方法是通过极性相互作用或正相吸附作用。虽然这种方法奏效，但是它需要大量采用有机溶剂。此外，尽管氢可酮可以按这样进行纯化，但还可能需要更多的蒸发过程。

任何对于诸如氢可酮的麻醉药的分析色谱法的用途都将无法教导本领域普通技术人员将制备色谱法用于工业规模的工艺中。与制备色谱法不同，分析色谱法通常需要各个峰的完全分离。通常在紫外线(UV)光的吸收过程中均需测量洗脱组分的峰。在分析色谱法中，通过向柱子中加入无穷少量的，并使用较小粒径(在固定相中常常小于5微米)的进料来实现峰的分离。小尺寸的颗粒与在制备色谱法中所用的相比将产生更大的压力。这些更大的压力将要求使用非常大的、稳固的和费用浩大的色谱设备，这就排除了这种分析工艺的商用持久性。此外，考虑到需要在每次操作中加入无穷少量的进料，该设备将非常大。在制备色谱法中，目标是回收具有需要纯度的期望的进料组分。只要杂质处于规格限度的范围内，期望的组分就可以与杂质一起回收。固定相的粒径将足够小以实现分离，但是通常大于10微米。这将限制产生的压力差。此外，在制备色谱法中，在获得所需产品质量的限制下加入最大的进料量。这将使产物在离开柱时具有最大的浓度，从而减小了下游设备特别是蒸发或浓缩单元的尺寸。

在本领域中借助色谱法分离或纯化有机物的方法已为大家所熟知。然而，借助色谱法分离的物质与本发明的目的，也就是工业规模地分离和纯化氢可酮，存在极大的不同。虽然有许多有关氢可酮的分析色谱的应用的参考资料，但并没有可在任何条件下使用的工业生产方法的建议。

本发明可以克服上述的一个或多个缺陷。这些缺陷包括但不限于成品产量损失、乏味的手工固体处理操作诸如离心机或者过滤器的装卸、操作者对保护设备的依赖、多个处理步骤以及为了获得需要的纯度而需要进行可能多次的沉淀步骤。

发明概述

本发明一方面提供一种从不纯的氢可酮制品(preparation)回收高纯度氢可酮的工艺。该工艺包括将不纯的氢可酮制品进行反相液相色谱处理，其中固定相与氢可酮的进料比不大于大约1000，并且其中回收的高纯度氢可酮至少为大约95％纯度。

本发明另一方面提供一种从不纯的制品回收高纯度氢可酮的工艺。该工艺包括将不纯的制品进行反相高效制备液相色谱处理，并回收高纯度氢可酮。