[发明专利]加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型

说明书

本申请请求2004年11月4日提交的美国临时申请US60/625,737的利益，将该文献完整地引入作为参考。

领域

本说明书涉及1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型和通过给予这类剂型治疗或预防加巴喷丁在治疗上可有效针对的疾病和障碍的方法。

                         背景

1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(1)，即γ-氨基丁酸(GABA)类似物加巴喷丁(2)的前体药物在通过口服给药或直接给药入哺乳动物结肠时具有如加巴喷丁的高生物利用度(Gallop等国际公开号WO 02/100347；Cundy等J Pharmacol Exp Ther.2004，311：315-323；Cundy等J Pharmacol Exp Ther.2004，311：324-333。高生物利用度使得化合物(1)成为口服剂型中有价值的成分(包括持续释放剂型)，该口服剂型用于治疗或预防癫痫；疼痛(尤其是神经性疼痛和肌肉和骨骼痛)；抑郁症；焦虑；精神病；昏晕发作；运动功能减退；颅脑障碍；神经变性障碍；恐慌；炎性疾病(即关节炎)；失眠；胃肠道障碍；热潮红；不宁腿综合征；尿失禁；和酒精戒断综合征。

将如Gallop等在国际公开号WO 02/100347中制备的化合物(1)在从含水乙腈中冻干后以玻璃状固体分离。通过该方法获得的物质为部分或完全无定形的，并且某些碱金属盐形式为吸湿性的。更近来，已经描述了1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的结晶形式及其合成方法(Estrada等国际公开号WO 2005/037784)。化合物(1)的结晶形式具有可用于药物加工和药物组合物的改善的物化特性。

                        概述

本文披露了化合物(1)的持续释放口服剂型。在某些实施方案中，在对一个或多个禁食人类患者以约1100mg-约1300mg的剂量给予1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸时，化合物(1)的持续释放口服剂型提供的加巴喷丁血浆浓度曲线(profile)的特征在于C_max在约3μg/mL-约6μg/mL，T_max在约4小时-约7小时，且AUC在约30μg·hr/mL-约70μg·hr/mL；或在对一个或多个摄食人类患者以约1100mg-约1300mg的剂量给予1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸时，其提供的加巴喷丁血浆浓度的特征在于C_max在约5μg/mL-约8μg/mL，T_max在约6小时-约11小时，且AUC在约60μg·hr/mL-约110μg·hr/mL。

例如，剂型可以为片剂，其包含：(a)约10wt％-约80wt％的化合物(1)和(b)约1wt％-约50wt％的调节释放速率的聚合物，其中wt％基于该剂型的总干重。合适的调节释放速率的聚合物包括甘油酯类，诸如单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚乙二醇甘油酯。其它合适的改善释放速率的聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物、铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(ammonioalkyl methacrylate copolymer)及其共聚物和组合。

当通过口服对患者给药时(即通过患者吞咽片剂)，所述的剂型可以提供随时间变化的在血浆中加巴喷丁的浓度曲线，该曲线具有如附图1和2所示的形状和达到最大血浆浓度(T_max)所需的时间。

附图简述

附图1为如实施例3中所述对禁食患者口服给予含有化合物(1)的持续释放片剂(2×600mg)(治疗A)后加巴喷丁在血浆中的平均浓度±SD的示意图。

附图2为如实施例3中所述对摄食患者口服给予含有化合物(1)的持续释放片剂(2×600mg)(治疗B)后加巴喷丁在血浆中的平均浓度±SD的示意图。

附图3为如实施例4中所述对摄食患者口服给予含有化合物(1)的持续释放片剂(1×300mg；1×600mg；和2×600mg)(治疗B)后加巴喷丁在血浆中的平均浓度的示意图。

附图4为如实施例5中所述对禁食成年雄性Cynomologous猴口服给予含有化合物(1)的持续释放片剂(1×600mg)后加巴喷丁在血浆中的平均浓度±SD的示意图。