[发明专利]制备晶体大环内酯类的方法

说明书

相关申请

[0001]本申请要求了下列美国临时专利申请的权益：2004年12月1日提交的60/632,372、2004年12月6日提交的60/633,926、2005年1月5日提交的60/641,697、2005年1月5日提交的60/641,868、2005年1月5日提交的60/641,869、2005年3月16日提交的60/662,440、2005年8月3日提交的60/705,681和2005年8月17日提交的60/709,160，所有内容以其整体通过引用结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明涉及制备晶体大环内酯类，特别是吡美莫司和他克莫司的新型方法。

发明背景

[0003]大环内酯类为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯类。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大环内酯类。

[0004]子囊霉素为免疫调节大环内酰胺，据报道可阻滞T-细胞活化、抑制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化。″子囊霉素的作用机制与环孢霉素和他克莫司非常相像，尽管这三种化合物具有不同的化学结构。″CE.Griffiths，Ascomycin：An Advance in the Managementof Atopic Dermatitis.144 Br.J.Dermatol.，No.4,679,679(Apr.2001)。美国专利No.3,244,592中公开了子囊霉素，其描述该化合物为抗真菌剂。欧洲专利申请No.323865中公开了子囊霉素作为免疫抑制剂的用途。

[0005]他克莫司(FK 506)为大环内酯抗生素，也是一种免疫抑制剂。他克莫司对T-淋巴细胞具有选择性抑制作用，比环孢霉素更有效。

[0006]雷帕霉素为可由例如吸水链霉菌产生的免疫抑制内酰胺大环内酯。Kesseler，H.，et al.；1993；HeIv.Chim.Acta；76：117中给出了雷帕霉素的结构。雷帕霉素为非常有效的免疫抑制剂，还显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。但是，其极低和不稳定的生物利用度限制了其作为药物的用途。此外，雷帕霉素在水性介质如水中非常难溶，这使其很难被制成稳定的药用(galenic)组合物。雷帕霉素的许多衍生物为已知的。雷帕霉素及其结构类似物和衍生物在本文中被统一称为″雷帕霉素类″。在对人口服给药时，固体雷帕霉素类如雷帕霉素可能无法被吸收入血液至任何有效程度。

[0007]吡美莫司为抗炎化合物，得自由特定链霉菌属菌株产生的子囊霉素。吡美莫司在美国以商标名ELTJDEL出售，被批准用于治疗特应性皮炎。吡美莫司的系统命名为(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯(octacos-18-ene)-2，3，10，16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代衍生物(32-epichloro衍生物)。其经验式为C₄₃H₆₈ClNO₁₁，其分子量为810.47。

[0008]固体化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))会影响化合物的许多与作为药物制剂有关的性质。这些性质包括，例如，研磨固体的流动性。流动性可影响将材料加工为药品的过程的容易性。如果粉末化合物的颗粒无法容易地相互流动，在研究片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，可能必需使用助流剂入胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。

[0009]药用化合物的另一取决于结晶性的重要性质为其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影响治疗效果，因为其为口服活性成分可到达患者血液的速率的上限。化合物的固态形式还会影响其压制性能(behavior on compaction)和储存稳定性。